人乳頭瘤病毒（HPV）是一種性傳播病原體，可引起男性和女性的生殖器，肛門和口咽部疾病。具有高風險HPV基因型的持續病毒感染幾乎導致所有子宮頸癌（99%以上）。高風險HPV 16和18型引起全世界約70％的宮頸癌，而31，33，45，52和58型引起另外20％。HPV 16和18型也導致近90％的肛門癌和相當大比例的口咽癌，外陰和陰道癌以及陰莖癌。6型和11型HPV引起約90％的肛門生殖器疣。
目前在市面上的共有三種HPV疫苗，分別是英國葛蘭素史克藥廠的二價疫苗（Cervarix®，希瑞適），可以預防HPV 16/18型感染，從而預防70%宮頸癌。另外兩種都是來自於美國默沙東公司，分為四價疫苗（Gargasil®，佳達修）和九價疫苗（Gargasil®-9，佳達修9）。四價疫苗可以預防HPV6/11/16/18型感染，可以預防70%宮頸癌和90%生殖器疣，九價疫苗可以預防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型感染，可以預防90%宮頸癌90%生殖器疣。HPV疫苗一般需要打2-3針（一般在0，2，6個月時注射，十五歲一般兩針，十五歲後一般三針），在我國的招標價格中（不包含其他如接種服務費等相關收費），以海南省中標價作為參考，二價疫苗是580元/支（1740元/人份），四價是798元/支（2394元/人份），九價是1298元/支（3894元/人份）。有市場分析認為，按照可接種人數及不同級別的市場滲透率計算，HPV疫苗的市場估值可以達千億美元級別。
自從美國FDA於2006年開始批准HPV疫苗使用以來，已在歐美各國廣泛覆蓋，澳大利亞成為世界上第一個免費接種HPV的國家，12-13歲的男女生，均可以在學校免費接種。我國分別在2016年7月，2017年5月，2018年4月批准了HPV2，4，9價疫苗的上市。美國兒科學會（AAP），美國家庭醫學科學院（AAFP），美國婦產科學院（ACOG），美國癌症學會（ACS） 和國際乳頭瘤病毒學會，美國臨床腫瘤學會（ASCO）等協會不推薦對26歲以上的人進行常規追趕HPV疫苗接種，她們認為隨著年齡的增長先前接觸HPV的可能性增加，這降低了潛在的個體益處，從而降低了HPV疫苗接種的成本效益。然而，對於這個年齡組的某些人，例如那些沒有任何性經歷或某些終身性一夫一妻制的人，先前HPV暴露的風險可能非常低，接種HPV疫苗仍然可能是有益的。研究表明，HPV疫苗接種在老年婦女中具有免疫原性，有效性和安全性[1-3]。世衛組織2017年5月更新的立場文件中建議，9-14歲未發生性生活的女性是HPV疫苗的主要目標人群，15歲以上的女性為次要目標人群，並且取消了接種人群的年齡上限。因為國情的不同，在我國，二價適用於9至25歲的女性，四價適用於20至45歲女性，九價適用於16到26歲的女性。和中國大陸不同的是，香港和美國的九價疫苗的說明書適用年齡是9-45歲，其主要依據是基於四價疫苗對於大年齡人群使用的有效性，九價疫苗和四價疫苗進行了免疫橋接，故而使用範圍為9-45歲。
而且HPV疫苗注射前，可以不進行妊娠相關檢查，目前的研究認為，並不對妊娠產生明顯的影響，即使在懷孕期間注射HPV疫苗也不會產生致畸作用，但是一旦在注射期間發現自己懷孕，則建議暫停HPV疫苗注射，在懷孕完成後再接種剩下的針數。HPV疫苗是一種預防性疫苗，對感染的HPV病毒並沒有治療作用，接種HPV疫苗之前，也可以不HPV檢查，因為即使感染了HPV病毒，接種的HPV疫苗也能夠對未被感染的HPV類型產生預防作用。
HPV疫苗上市以來，這些年時有HPV疫苗接種產生不良反應的報道。日本衛生部於2013年4月開始推薦年齡12歲至16歲的女孩接種HPV疫苗以預防宮頸癌。但是，隨著一些不良反應案例的報道，2013年6月衛生部停止了這個疫苗接種推薦。根據日本衛生部的數據，截至2014年底，估計有259萬人接種了Cervarix疫苗，其中2022人出現不良反應；同時，估計有79萬人接種了Gardasil疫苗，其中453人出現不良反應。這些不良反應包括意識障礙、癲癇發作、全身疼痛（頭痛、肌肉疼痛、關節痛、背痛等）以及運動功能障礙（癱瘓、肌無力、疲憊和不自主運動），其它副作用還包括腦功能障礙和認知障礙，包括記憶障礙、注意力分散、睡眠障礙、嗜睡等。2016年，日本63名HPV疫苗的疑似不良反應者，分別在東京、名古屋、大阪和福岡，集體起訴日本政府、葛蘭素史克和默沙東這兩家相關製藥企業。而在美國、法國、西班牙、澳大利亞和丹麥，媒體報道也有數百起HPV疫苗引起的副作用糾紛案件正在走法律程序中。但是目前葛蘭素史克和默沙東公司均否認HPV疫苗和不良副作用之間存在因果關係。美國疾病預防與控制中心（CDC）免疫安全辦公室的官員也聲明，“大部分HPV疫苗的不良反應是溫和的，而且會自行消散，如疼痛和針刺處發紅。偶爾有病人在接種HPV疫苗後昏倒。”
根據美國疫苗不良反應報告系統（the Vaccine Adverse Event Reporting System，簡稱 VAERS）的數據顯示，2006年6月至2013年3月期間，在美國分發了大約5700萬劑四價HPV疫苗。在此期間，VAERS收到了21,194份女性HPV免疫後不良事件的報告; 絕大多數（92％）被認為是溫和的[ 4]。在嚴重事件中，頭痛，噁心，嘔吐，疲勞，頭暈，暈厥和全身無力是最常見的報道。與相似年齡組的其他疫苗相比，格林 - 巴利綜合徵的風險沒有增加[ 5 ]。根據本人查詢的VAERS數據，美國2017年共上報3876例與HPV疫苗注射的相關不良事件，2018年這一數據是2751例，而不是網上宣傳的數萬例（大家可以到這個網站查證：https://vaers.hhs.gov/data/datasets.html）。對此，美國疾病控制中心（the Centers of Disease Control，簡稱CDC）表示，“VAERS的數據並不代表著這些不良反應報告全部與HPV疫苗相關，只是說這些人在注射了疫苗後的某個時間點上出現了這些反應。”
那麼，HPV疫苗到底安不安全呢，首先，我們來看看HPV疫苗的重組表達系統，2價疫苗使用桿狀病毒-昆蟲細胞行重組表達，而4價和9價則使用釀酒酵母行重組表達。它們的佐劑中，二價疫苗是500ug氫氧化鋁和50ug3’-單磷酸酯A（AS04專利佐劑），四價疫苗是225ug非晶形羥基磷酸鋁硫酸鹽，九價疫苗是500ug非晶形羥基磷酸鋁硫酸鹽。人們對HPV疫苗的擔憂集中在兩個方面，其一HPV疫苗中的鋁含量相當於其它疫苗的兩倍之多，其二該疫苗存在造成青春期少女卵巢功能早衰，早絕經的風險。但是研究表明所有HPV疫苗均已記錄在大型臨床試驗的安全性中，並且四價疫苗的廣泛的使用數據支持此安全性概況。它們都使用病毒樣顆粒（VLPs），它模仿病毒衣殼，不含遺傳物質，並且在生物系統中產生，這些系統具有完善的安全記錄[6 ]。鑑於有關HPV疫苗安全性的數據不斷增加，世界衛生組織（WHO）疫苗安全全球諮詢委員會表示，利益風險狀況依然良好[ 7]。此外，它還警告不要在沒有生物或流行病學證據的情況下根據軼事或者個案報告來提起損害索賠。疫苗接種後暈厥事件已經成為一種潛在的嚴重不良反應，儘管它似乎並不是HPV疫苗接種所獨有的，建議在接種疫苗後等待一段時間，以減少可能的暈厥造成傷害的可能性[5,8 ]。在VAERS報告的1896例暈厥事件中，15％導致跌倒或受傷。一個獨立的安全委員會得出結論，同一天的暈厥事件和疫苗接種後兩週內的局部皮膚感染是可能與之相關的唯一不良事件。隨著接種後引入其他常規免疫接種，例如腦膜炎球菌疫苗[5,8 ] ，青少年暈厥的發病率總體上有所增加。雖然在動物模型上沒有發現HPV疫苗對卵巢功能和生育能力的影響，但是目前尚缺乏人體使用HPV疫苗後對卵巢功能和生育能力影響的相關研究，也缺乏足夠的證據證明佐劑非晶形羥基磷酸鋁硫酸鹽會對人體產生危害。
儘管四價疫苗報告給美國VAERS的靜脈血栓栓塞（VTE）率高於其他疫苗，但在一項超過600,000個四價疫苗劑量的不良事件的研究中，9至17歲女性接種疫苗後VTE風險沒有顯著增加。此外，在一項對160萬丹麥女性的研究中，其中30％接受了四價HPV疫苗，有超過4000例VTE事件發生，但疫苗接種與VTE之間沒有關聯[9 ]。在接種四價疫苗後也報告了過敏反應，但在澳大利亞及美國的數據證明過敏反應並沒有明顯增加[5,10 ]。雖然個案病例報告引起了對HPV疫苗接種與多發性硬化症和其他脫髓鞘疾病發展之間潛在因果關係的擔憂，但更大規模的研究已經駁斥了這一點。在一項對近400萬瑞典和丹麥10至44歲女性進行的研究中，接受四價疫苗接種與脫髓鞘疾病無關，包括多發性硬化，視神經炎，橫貫性脊髓炎和急性播散性腦脊髓炎 [11 ]。
與四價疫苗相比，9價疫苗因為運用的時間短，可獲得的許可後安全性數據更少。雖然9價疫苗的輕度局部反應頻率可能更高，但整體安全性似乎相似。在對7個試驗的分析中，超過15,000人接受了至少一劑9價疫苗，最常見的不良反應是輕度或中度注射部位反應（疼痛，紅斑和腫脹）[12 ]。與四價疫苗相比，這些發生的頻率略高。全身不良反應（如頭痛，發燒，噁心，頭暈）的頻率與9價和四價疫苗相似。嚴重不良反應發生率<0.1％。2017年發表在國際著名雜誌《Lancet》的研究結果表明[13]，9價疫苗在接種後1-3年，對hpv 6、11、16和18的抗原性均不低於四價疫苗。11名受試者在研究隨訪期間死亡（9價疫苗組6名，4價疫苗組5名），所有死亡均不被認為與疫苗有關，研究組間嚴重不良事件無臨床意義差異，不過該研究被默克公司所資助（默沙東的姊妹公司）。另外，大型安慰劑對照隨機試驗的數據也表明，二價HPV疫苗是安全的。
所以，目前大部分的研究均表明接種HPV疫苗是安全的，雖然存在一定的接種副反應，但是目前尚沒有明確的證據表明這些副作用和HPV疫苗明確相關，絕大多數學者也對HPV疫苗注射持積極的肯定態度，但是世界範圍內確實有一定的HPV疫苗接種不良事件報道，這也使一些非醫學人士及婦產科醫生對HPV疫苗得人注射持懷疑態度。畢竟HPV疫苗批准上市的時間也才10餘年，相關的遠期影響還需要更多的實驗和數據來證明。但是目前的數據都證明它是安全的，它的副作用主要還是以局部注射反應為主，並不比別的成熟疫苗危害性大。
網上一些關於HPV疫苗的負面新聞可能影響到人們對HPV疫苗接種的選擇，我注意到網上有個叫陳一文的人（自稱中國災害防禦協會災害史研究專業委員會顧問）一直在轉發HPV疫苗危害的一些報道，裡面事實中夾雜著私貨（一些數據有故意誇大嫌疑），不知是純粹為了吸粉還是為了出名，還是像崔永元老師一樣的鬥士，個人很難評論，不過他的一些言語確實欠妥，拿疫苗來忽悠民族和家國情節就有點過了，畢竟他只是北京機械學院機械系的畢業生，所從事的專業也與醫學專業格格不入。比起個人言論和個例報道，全世界多中心的聯合研究，權威機構（FDA，WHO等）的聲明和推薦也許更符合科學的定義。不過我們還是需要保護不同的聲音，畢竟千億級的資本市場，資本的力量不可忽略，而十年出頭的運用時長，對於人類健康的研究確實略顯短暫，希望真理越辯越明，製藥公司能幹乾淨淨站著把錢掙囉！資本的力量有的時候並沒有我們想象的那麼大，就算能夠矇蔽一時，也不可能矇蔽一世，而且全世界這麼多多中心研究，衛生組織不可能都為同一個公司站臺。因為HPV疫苗接種歷史的短暫，所以導致很多人群對它存有懷疑，當接種過程中發生一些不良反應事件時，往往會被誇大，加上信息的不對稱和民眾衛生知識的缺乏，可能會加劇這個反應，加上競爭對手的推波助瀾，事實的表面往往被蒙上一層雲裡霧裡的輕紗，使人難窺其真實面目。所以最後總結一句話，HPV疫苗能不能接種？能接種！HPV疫苗安不安全？安全！可不可以接種？可以接種！能不能不接種？能，畢竟每個人都有選擇的權利，但是國外男孩女孩都在常規接種了，我們並不比別人的命金貴。以上，謝謝！
參考文獻：
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