近年來，腫瘤免疫治療研究突飛猛進，癌症疫苗、細胞療法以及免疫檢查點抑制劑治療等免疫療法相繼登場。
腫瘤免疫治療作為一種創新的癌症治療方式，它並不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身免疫系統來抗擊腫瘤。免疫檢查點抑制劑是腫瘤免疫治療的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑，它們通過解除腫瘤細胞對免疫系統的抑制，重新開啟人體自身免疫系統來對抗癌症。在結直腸癌（CRC）領域裡，目前最熱門的免疫治療藥物就是免疫檢查點抑制劑。
PD-1是表達在T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，它有兩個配體PD-L1和 PD-L2。腫瘤細胞之所以能逃避免疫系統查殺，就是因為腫瘤細胞表面能夠表達PD-L1或者PD-L2，聯接到T細胞的PD-1蛋白上。當配體與PD-1聯接以後，T細胞就不再能夠識別腫瘤細胞，進而逃過免疫系統的查殺。
目前批准上市的免疫檢查點抑制劑主要有：CTLA-4抑制劑伊匹單抗（Yervoy）；PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武利尤單抗（nivolumab）；PD-L1抑制劑阿特朱單抗（atezolizumab）、阿維利尤單抗（avelumab）和度伐利尤單抗（durvalumab）。
2017年5月23日，dMMR/MSI-H首次被美國FDA認定為單一基因標誌物，從而批准帕博利珠單抗用於晚期實體瘤的治療，標誌著晚期結直腸癌（mCRC）進入免疫治療新時代；2017年8月1日美國FDA批准採用納武利尤單抗治療MSI-H或dMMR的mCRC患者。
2018版NCCN指南推薦了帕博利珠單抗和納武利尤單抗用於MSI-H/dMMR晚期結直腸癌的患者；2019年CSCO指南對不適合強烈治療的、具有MSI-H/dMMR的mCRC一線治療患者，和所有MSI-H/dMMR二線及以上治療患者，增加免疫檢查點抑制劑作為II類推薦。
結直腸癌免疫檢查點抑制劑治療，正處在“MSI時代”，因為微衛星不穩定性(MSI)或錯配修復基因狀態(MMR)是目前最佳的療效預測指標。基於MSI狀態，可以根據對免疫治療的療效將結直腸癌患者分為兩個群體：“優勢人群”——MSI-H/dMMR型腸癌（簡稱MSI-H型腸癌）；“無效人群”——MSS/pMMR型腸癌（簡稱MSS型腸癌）。
對於前者，免疫治療不論是單藥PD-1抑制劑還是聯合CTLA-4抑制劑的聯合免疫療法，均取得了良好的效果，聯合治療療效優於單藥治療，但毒性也增加；另一方面，在優勢人群中免疫治療不斷開疆拓土，從晚期疾病的後線治療、一線治療，到早期疾病的新輔助治療，均展現出療效。所以，對於MSI-H型腸癌，免疫治療將會成為重要的治療組成部分。
可以預見，在不久的將來，MSI-H型結直腸癌的治療格局將因此而發生翻天覆地的變化，免疫治療可能會成為主流治療手段。未來MSI-H群體免疫治療療效如何提高，除了上述的聯合治療以外，另外一個主要的方向，應該是進一步富集/篩選優勢人群。畢竟，即便在這一特殊的所謂免疫治療“優勢人群”中，有效率也僅40%左右，說明該群體中還有更多的患者也是沒有從免疫治療中獲益。如何在MSI-H這一表型基礎上，進一步挖掘出優勢獲益人群，將會是未來探索的熱點。
反之，MSS型腸癌真正屬於“無效人群”， 近年來，科學家們採取了很多方法嘗試將MSS型腸癌這種對免疫治療抗拒的“冷腫瘤”（cold tumor）變為對免疫治療有效的“熱腫瘤”（Hot tumor），核心內容就是聯合治療。然而，不管免疫單藥或聯合治療，還是免疫治療聯合化療及抗血管生成治療、聯合MEK抑制劑等的努力大多數以失敗告終。
如何將“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”，在腸癌領域，還未曾看到成功的曙光。對於MSS型腸癌，除非是臨床研究，目前不推薦常規使用免疫治療。
總之，CRC領域免疫治療的現狀可以簡單歸納為“無突破中有進展”。“無突破”意指免疫治療的有效人群，還是僅僅侷限在MSI-H/dMMR這一比例很少的特殊群體，而對於絕大多數的MSS/pMMR群體，尚無法享受到免疫治療帶來的紅利。迄今為止所有旨在將這類“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”的嘗試均以失敗而告終，此為無突破。“有進展”則是指在免疫治療的優勢人群MSI-H/dMMR中，適應證進一步擴大，開疆拓土，從原來的轉移性疾病後線治療，拓展到一線治療和早期疾病的新輔助治療，這些進展算腸癌免疫治療領域開啟MSI時代以來露出的最大曙光。
結直腸癌患者能參加
免疫治療臨床實驗嗎?
藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志願者）進行的藥物的系統性研究，以證實或發現試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分佈、代謝及排洩，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。參加臨床試驗對於某些CRC患者來說是更好的選擇，比如不耐受標準治療的副作用，無藥可用等，那麼患者或家屬需要了解一些相關的基本信息，對參與臨床試驗可能的好處壞處瞭然於心，才能做出一個對患者利益最大化的決定。假如您決定參加臨床試驗，如何尋找臨床試驗信息、如何選擇需要做足功課。下面小編帶你逐一剖析。
No.1
CRC目前批准的免疫治療藥物有哪些？
2017年FDA批准帕博利珠單抗（Pembrolizumab，K藥）和納武利尤單抗（Nivolumab， O藥）用於mCRC 的治療，同年NCCN 指南也首次推薦K藥和O藥為mCRC 的末線治療選擇，兩種藥物的12個月的OS都超過72%， ORR大於30%。但是，請注意，兩種藥物的適用患者必須具有錯配修復缺失/微衛星不穩定（dMMR/MSI-H）分子表型。然而，MSI-H的患者比例非常小，且發生率隨癌症分期逐步下降（圖1）。在臨床試驗中，即使患者呈 MSI-H 狀態，其客觀反應率也不到 40%，這意味著只有很少的CRC患者能從免疫治療中獲益。我們希望通過更多的臨床試驗數據富集/篩選出更適合免疫治療的優勢人群，擴大CRC免疫治療的受益面。
No.2
臨床試驗能給參加的患者帶來什麼益處?
說到臨床試驗你是不是聯想到實驗室的小白鼠了？其實啊，並不是這樣，凡是涉及人的試驗，安全永遠是第一位，只有通過醫學倫理審查、人類研究保護審查、政府監管部門嚴格審查才能啟動，並且受到相應機構的監督。一般來說，一個癌症新藥在進入臨床試驗之前差不多已經在實驗室研究了6年，對藥效和毒副作用已經有了相當的瞭解和評估。臨床試驗的目的是發展新藥或新的診療預防、控制方法技術等。既然目的是推陳出新，發展出更好的藥或治療手段，比誰更好？當然比的是目前各種指南推薦的標準治療手段，例如西妥昔單抗是KRAS/BRAF基因非突變型CRC的一線用藥，但有臨床試驗想檢測評估FOLFIRI 或FOLFOX 聯用西妥昔單抗的安全性和有效性是不是更上一層樓，試驗結果驚喜：這種靶向和化療聯合的新方案能將mCRC患者的ORR提高几乎一倍，假如你參加了這個臨床試驗，就可能獲益非常好，還省錢了。
當你或你所愛的人需要治療癌症但無法忍受副作用時，或者面臨無藥可用的困境時,或者其他原因，比如經濟窘迫等，臨床試驗是一個值得考慮的選擇。我們將參加臨床試驗的主要益處和缺點都仔細剖析整理了，讓您心中有數，見下表格:
No.3
參加臨床試驗三部曲：問-找-選
首先：問。要儘量瞭解關於臨床試驗的基本問題，做到知己知彼，常見的問題見下：
你可以問臨床試驗的組織方，也可以諮詢你自己的醫生，可以讓家人一起去了解，親人的支持和全面信息的掌握能最大可能地從臨床試驗獲益。
其次：找，即尋找合適自己的臨床試驗項目。國內的可以登錄國家食品藥品監督管理總局的“藥物臨床試驗登記和信息公示平臺”， 在查詢欄內輸入關鍵詞，如“結直腸癌”或“PD-1”就可以找到相關正在招募或進行的臨床試驗， 比如找到一項“PD1/CTLA4雙抗AK104治療晚期或轉移性實體瘤”， 就是免疫治療臨床試驗；國外的臨床試驗更多，具體信息可以登錄美國國立衛生研究院所屬的ClinicalTrials.gov網站，輸入疾病名稱，臨床分期，試驗地區等信息精準查詢，比如輸入關鍵詞“metastatic colorectal cancer【轉移性結直腸癌】”， 可以搜索NCT03608046， 這是一項由美國安德森癌症研究所主持的項目，目的是研究BRAF靶向藥encorafenib、西妥昔cetuximab和O藥三藥免疫和靶向聯合治療MSS型CRC臨床試驗，處於開放招募期。其他渠道包括通過你的醫生的介紹和推薦，許多醫療公眾號也推送相關的臨床試驗信息。
第三步:選。收集信息後整理分析,挑個全方位特點都最佳的選擇。臨床試驗的各期就像打遊戲升級,級別越高意味著藥物的安全性藥效可能越好,至少是在接受測試的患者小範圍內表現較好方能進階到高級別臨床試驗。所以單因素考慮的話，一般是IV期臨床 > III期臨床 ＞ II期臨床 ＞I期臨床，但也不盡然，比如有些I-II期的臨床試驗是已上市藥物的多藥聯合測試擴大適應症。
相對比較安全的臨床試驗有2大類：一是已經上市的國外藥物進入中國，按照《食品藥品監督管理法》，需要在國內開展臨床試驗。這是由於東西方人種可能存在差異，比如結直腸癌原發灶組織KRAS基因突變率在西方人種為30％~60%,在東方人種中則為17% ~28%，亞洲人群中KRAS基因突變狀態在原發與配對轉移灶間一致性低於歐洲人群等，所以參加此類臨床試驗具有相對較高的安全性和有效性。二是癌症藥物擴大適應症的臨床試驗：安全性即毒副反應比較清楚，但療效有待確定，比如K藥，O藥都是通過這類試驗成為廣譜抗癌藥進入一線。
目前，結直腸癌還沒有完全合適的免疫治療策略。希望未來這些免疫治療和其他靶向藥或化療藥的多藥聯合可以對結直腸癌的患者有更多的獲益。
