文/ 韓璐 編輯/ 陳曉平
今年6月，“O藥”在中國即將上市滿2年。
這款治癌藥的本名為歐狄沃（納武利尤單抗注射液），“O藥”是民間的稱呼，兩年前，僅歷時7個月，就完成上市申請，成為國內首個獲批上市的免疫腫瘤治療藥物，國內獲批的首個適應症為肺癌——中國第一大高發癌症，去年9月，獲批第二個適應症頭頸部鱗癌。
今年3月，“O藥”在華又獲准用於晚期胃癌患者，“得益於中國政府加快創新藥物審評審批，‘O藥’在中國每年都斬獲一個新的適應症。”百時美施貴寶（BMS）中國大陸及香港地區總經理陳思淵告訴《21CBR》。
據她介紹，在晚期胃癌治療的臨床數據上，“O藥”治療組可降低死亡風險38%，對於治療組中獲益的患者來說，61.3%的患者生存期延長到2年以上。
上市6年多，“O藥”共惠及超過30萬名患者，全球年銷售高達500億元，由於已適用最高發的兩大癌種，它在中國日益成一款明星產品。這是福音，也是一種不幸。
諾獎加持，年銷500億
“O藥”是全球最早獲批的PD-1藥物，堪稱現代醫學史上覆蓋最廣泛的癌症治療藥物之一。日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）居功至偉，出生於福州的美籍科學家陳列平，也做出了重要貢獻。
1992年，京都大學教授本庶佑及其團隊，在小白鼠身上發現一種新基因，一旦其被激活，免疫系統的T細胞就會被抑制，他將新基因命名為PD-1（Programmed cell death protein -1，程序性細胞死亡蛋白-1）。
1994年，本庶佑在人體內發現了PD-1，只是沒有與癌症掛鉤。2000-2002年期間，陳列平等科學家加入研究，證實了PD-1與腫瘤之間的關係。
簡單說，正常人體每天都會產生癌細胞，人類自身免疫本可以將其殺滅，一旦PD-1信號激活，自身免疫系統作用就會受阻。
那麼，只要阻斷PD-1信號，恢復人類體內的T細胞，啟動免疫反應，就有希望抗擊腫瘤。
PD-1的發現及信息通路的明確，重啟了腫瘤免疫治療的想法。19世紀90年代，就有醫生嘗試在患者體內注射鏈球菌治療腫瘤，無奈，當時免疫療法過於粗放，後為手術、放療以及化療等方法所淘汰。
作為新研究成果，基於PD-1的研發並無成功先例，也幾經坎坷。
2001年，本庶佑與日本小野製藥合作申請專利，因臨床開發費用過於昂貴，直到2005年，Medarex公司加入，才達成關於PD-1抗體的合作研發協議。
該協議中，Medarex獲得PD-1抑制劑在北美的商業權益，小野製藥則獲得北美以外的地區。
PD-1抑制劑取得的1期臨床試驗結果，並不穩定，比起傳統藥物，客觀應答率（瘤體縮小率）、無進展生存期等數據，改善也不明顯。外界一度猜測，本庶佑等人已不看好PD-1抗體的價值。
2009年，BMS以24億美元巨資，收購Medarex公司，獲得了本庶佑的PD-1專利獨家使用權，並從小野製藥拿回了PD-1抑制劑的所有商業權益。
BMS當時正專注於創新生物藥的研究，重點關注腫瘤、免疫腫瘤、心血管等疾病領域，製成了全球第一個免疫腫瘤治療藥物——CTLA-4抑制劑伊匹木單抗注射液（Ipilimumab），在2011年獲得FDA批准上市（尚未在中國上市）。巧合的是，1990年代，陳列平就受聘於BMS，從事了7年的研究工作。
BMS重金押注，PD-1抑制劑的臨床數據很快迎來轉折。
一年後，BMS公佈首批患者結果，部分患者的腫瘤實現了完全緩解（腫瘤以及臨床症狀、體徵完全消失）、部分緩解（腫瘤體積顯著縮小，且臨床症狀、體徵得到顯著緩解），人們才意識到，免疫療法的效果評價，要做長期跟蹤，PD-1抑制劑的開發重獲重視，研發迅速推進。
2014年7月，“O藥”歐狄沃正式獲批，成為了全球首個PD-1抑制劑，此後6年，在全球超過65個國家和地區獲批了11個瘤種，涵蓋肺癌、頭部鱗狀細胞癌、胃癌、食管癌、肝癌、腎癌、結直腸癌等常見癌種。
BMS收穫了鉅額回報。2015年，O藥的全球銷售額就達到9.42億美元，2016年銷售躥升至37.74億美元，此後三年持續大賣，2019年坐收72.04億美元，合人民幣超過500億元，已成BMS營收主力，並迅速擠進全球腫瘤藥銷量Top 5。
2018年，本庶佑因“癌症免疫治療法”上的貢獻，與美國免疫學家詹姆斯•艾利森（James Allison）一起，分享了當年的諾貝爾醫學獎。很多業內人士認為，陳列平也應獲獎。
適應症廣，一年44萬
“O藥”沒有讓中國患者等太久。
“2017年11月，我們就向當時中國國家食品藥品監督管理總局提交了上市申請，12月被授予了優先審評資格。”陳思淵說。
國內獲批的首個適應症，就是肺癌。從療效上看，在非小細胞肺癌上，“O藥”是全球首個被證實可以提升五年生存率的PD-1抑制劑。據報道，O藥在中國上市首日，銷售額就突破5000萬元。
上市伊始，就從中國最大的癌種入手，“O藥”野心不小，在定價上也給到了誠意。
“O藥”國內市場價格為100mg/10ml 9260元，40mg/10ml 4591元，以金價400元/g計算，大體是黃金的230倍。在美國，240mg的定價大概為6500美元，100mg合人民幣約為19200元，日本、香港等地區100mg/10ml的價格基本在15000-17000元的區間內。
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“O藥使用劑量為每公斤體重3mg，如果以一個60KG的胃癌患者為例，每一個療程需要1支100mg，2支40mg的O藥。每2週一個療程，每個療程的費用是18442元，一個月開銷36884元，一年44.3萬。”陳思淵坦言，在美國，“O藥”一年的治療費用超過100萬（不含商業保險）。
目前，BMS支持了中國癌症基金會的患者援助項目，為患者提供了“首次3+3，後續3+4循環”（後續循環最多7次）的援助方案，首輪申請自費3個療程，援助3個療程；後續申請自費3個療程，援助4個療程，患者可最多連續循環申請七次，項目最長援助時間不超過2年。BMS也正推動其進入到醫保系統。
不過，隨著全球PD-1產品獲批數量的增加，“O藥”的紅利窗口期，也在收窄。
目前，全球共有7款PD-1抑制劑類產品獲批，除“O藥”外，默沙東的可瑞達（K藥）、君實生物的“拓益”、信達生物的“達伯舒”、恆瑞醫藥的“艾瑞卡”和百濟神州的“白澤安”，均已在中國獲批。從患者角度來看，更多產品意味著更多選擇。
“O藥”最大的優勢是，其緊盯本土高發癌症，肺癌、胃癌位居中國癌症發病率前兩位，其他PD-1抑制劑獲批的，多是黑色素瘤、霍金奇淋巴瘤等相對小眾的適應症。
陳思淵表示，BMS是第一家在華開展免疫腫瘤相關臨床研究的企業，關注在中國特色高發癌症上：在實體腫瘤方面，已有超過30個正在進行的免疫腫瘤臨床試驗；在血液腫瘤方面，有4個處於不同階段的臨床試驗，涵蓋急性髓系白血病、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合徵和地中海貧血等臨床亟需滿足的疾病領域。
好消息是，“O藥”在努力將治療階段從後線向前線的推進。
目前，“O藥”是非小細胞肺癌二線標準治療，胃癌則是用於三線或三線以上患者治療，將藥物推向更早期一線應用的嘗試在進行中。
BMS還在嘗試從單藥到聯合，現在比較獨特的一個組合，就是O藥與“伊匹木單抗”的免疫“雙子星”聯合治療方案。
今年5月末，該聯合治療方案已在美國獲批，用於一線治療轉移性非小細胞肺癌患者；在日本，以“O藥”為基礎的免疫聯合治療方案已經提交用於胃癌一線治療適應症的申請，聯合用藥的想法已經有了基礎落地。
陳思淵希望，聯合方案能儘快在華獲批第一個適應症，她說，BMS眼下最重要的任務，“是獲批更多適應症、在已獲批適應症上獲得最高份額。”
