特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種致命的肺部疾病，好發於中老年人。由於膠原蛋白過度沉積，肺實質逐漸變硬變厚，導致肺部的氣體交換功能逐漸失效，患者的預期壽命僅為3-5年。雖然FDA已經批准了兩種治療特發性肺纖維化的藥物（吡非尼酮和尼達尼布），但這些藥物只能延緩疾病的進展，無顯著治療效果。目前，肺移植仍然是IPF患者最終的治療選擇，但也存在存活率受限有限、費用高、器官供體少等問題。
10月28日，在Science Translational Medicine上發表的一項最新研究中，美國普渡大學、哈佛醫學院和貝勒醫學院等機構的研究人員開發了一種由成纖維細胞活化蛋白（FAP）的配體與磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑結合而成的新型靶向分子，這種分子可減緩特發性肺纖維化小鼠的纖維化並延長壽命。
來源：Science Translational Medicine
在生長因子的刺激下，成纖維細胞可以分化為肌成纖維細胞，繼而過度合成膠原蛋白和其它細胞外基質蛋白。與非致病性成纖維細胞不同，活化的肌成纖維細胞會表達成纖維細胞活化蛋白（FAP），而且能生成膠原蛋白的肌成纖維細胞只存在於纖維化組織、實體瘤和癒合的傷口中，因此FAP是一個用來將特異性藥物遞送到病理纖維化組織中的良好標記。
膠原合成與PI3K的激活有關，但在先前的臨床試驗中，許多PI3K抑制劑表現出劑量限制性毒性，因此研究人員希望設計一種化合物能特異性靶向肌成纖維細胞來降低這種毒性。
研究人員利用了FAP配體（FAPL）來特異性靶向肌成纖維細胞，並使用PI3K抑制劑來減少膠原蛋白的產生。這種靶向FAP的PI3K抑制劑（FAPL–PI3Ki1）由PI3K/mTOR抑制劑奧米利塞（omipalisib）衍生而來。
用於靶向FAP的PI3K抑制劑（來源：Science Translational Medicine）
FAPL–PI3Ki1的體外實驗結果表明，結合了FAP配體的PI3K抑制劑強力抑制了人成纖維細胞（特發性肺纖維化）中膠原蛋白的產生。
使用靶向FAP的PI3K抑制劑評估肌成纖維細胞的失活（來源：Science Translational Medicine）
此外，在特發性肺纖維化小鼠模型中使用這種抑制劑能抑制纖維化肺部中PI3K的激活，抑制羥脯氨酸（膠原蛋白的主要成分）的產生，減少了膠原蛋白沉積，並提高了小鼠的存活率。
靶向FAP的PI3K抑制劑治療小鼠肺部肺纖維化（來源：Science Translational Medicine）
總的來說，靶向FAP的PI3K抑制劑是特發性肺纖維化的一種很有希望的療法。對於其它纖維化疾病來說，則需要進一步評估確定類似的抑制劑是否具有普遍適用性。
參考資料：
1# Hettiarachchi, S. U. et al. Targeted inhibition of PI3 kinase/mTOR specifically in fibrotic lung fibroblasts suppresses pulmonary fibrosis in experimental models. Science Translational Medicine (2020)
2# Targeted PI3K inhibitors reduce lung fibrosis in mice（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
關鍵字: 抑制劑 Translational 肺纖維化
