肝癌是全球第四大癌症死因，每年有逾80萬人確診，一半以上在中國。目前，晚期肝癌真正有效的療法很少(死亡率接近於發病率)，預防尤為重要。近日《肝臟病學雜誌》發表的一項新研究表明，主動運動有助於預防最常見的肝癌——肝細胞癌。
研究人員通過人口數據發現，經常鍛鍊的人患肝癌的幾率較低。通過動物實驗，他們證實了運動可阻止與肥胖和2型糖尿病相關的脂肪肝小鼠肝癌的發展。
他們通過研究揭示了背後的機制。原來，運動預防肝癌是通過分子信號通路起作用的，其中兩種通路發揮了重要作用——抑癌基因TP53和應激活化蛋白激酶JNK1。他們證明，運動可激活p53，這對細胞週期抑制劑p27的調節很重要，能阻止那些註定會癌變的細胞持續生長。
今天，我們來認識一下這個重要的抑癌基因TP53。
“細胞守護者”——抑癌基因TP53
TP53通過暫停G1細胞週期檢查點的細胞分裂，來保護基因組的完整性，從而實現DNA 修復。另外，當DNA複製的保真度受突變或毒性威脅時，TP53會觸發細胞凋亡。
在好醫友接到的眾多肝癌患者中，相當一部分患者的基因檢測顯示攜帶TP53功能喪失性突變，這種有害突變會導致基因組不穩定，使正常的細胞死亡途徑受損。
TP53分佈：多種調節因子控制p53的活性(頂部)，而p53又控制了許多不同的生物過程(底部)。每個節點代表一個基因，每一行代表一個相互作用。直接p53輸入用藍線表示，直接p53輸出用紅線表示。值得注意的是，p53通過激活多個靶基因來控制效應過程。下游路徑高度互聯(灰色線)。交互被註釋為正(箭頭)、負(T形條)或修改(實心圓)。
對此，曾多次獲評“美國頂級醫生”的好醫友醫療網美國腫瘤學專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士解釋說，由於TP53突變會阻礙DNA修復，因此破壞DNA或進一步挑戰DNA修復的治療，可能特別有效。其中包括鉑類化療(如奧沙利鉑)、PARP抑制劑(如奧拉帕尼)、以及ATM和ATR抑制劑。
在癌症進展時，可考慮與TP53相關的幾種解決方案。
1、Wee1激酶抑制劑Adavosertib (AZD1775)
Adavosertib是Wee1激酶(IC50:5.2nmol/L)的一種選擇性小分子抑制劑，可抑制CDC2Tyr 15的磷酸化，並可抑制多種p53缺陷腫瘤細胞系中的Wee1活性。通過阻斷Wee1，Adavosertib誘導G2檢查點逃逸，從而增強DNA損傷劑和或放療的凋亡效應。從本質上講，Adavosertib通過使細胞再次失去修復含鉑DNA加合物的機會來逆轉鉑耐藥性。
2、在研新藥APR-246
新藥APR-246是TP53突變的另一個潛在研究藥物。它是一種前體藥物，可轉化為活性化合物亞甲基奎寧(MQ)。MQ是一種Michael受體，它與突變體TP53中的半胱氨酸殘基結合，恢復其野生型構象並重新建立腫瘤抑制功能。在鉑難治性上皮性卵巢癌的研究中，APR-246完全恢復了順鉑和阿黴素對p53突變耐藥卵巢癌細胞的敏感性，與化療藥物TP53恢復劑產生了很強的協同作用。
3、基因療法
基因療法是治療TP53缺陷性癌症的另一種策略。SGT-53是一種陽離子脂質體複合物，將正常人野生型TP53基因序列包埋在質粒骨架中。這種複合物已被證明能將TP53 cDNA傳遞給腫瘤細胞。p53 cDNA序列的引入有望恢復wtp53在凋亡途徑中的功能。
4、在研藥物Kevetrin (hydrochloride)
大多數癌細胞保留一個正常的TP53拷貝。在這種情況下，在研藥物Kevetrin (hydrochloride)似乎能穩定野生型p53蛋白，並可能增加TP53基因表達並恢復正常的細胞死亡，即TP53突變細胞的凋亡。通過激活p53，Kevetrin誘導p21的表達並充當細胞週期進程的抑制劑。活化的p53誘導PUMA表達以啟動細胞凋亡。除激活p53外，Kevetrin還通過降低CDK1和cdc25並增加Wee-1調節蛋白誘導細胞週期阻滯的G2/M期。
支招：如何預防TP53基因突變?
TP53基因被視為“細胞守護者”和“致癌基因的警察”，有研究表明，一些環境和飲食因素會直接導致TP53基因的突變：
·食物中的黃麴黴素B1，尤其是發黴的食物。
·乙肝病毒感染，這會導致肝細胞癌，其中也涉及到TP53的變化。
·非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與紫外線接觸有關。
·吸菸可引起TP53突變，與肺癌的發生相關。
因此，如果我們能在生活中減少以上刺激TP53突變的因素，就能好好保護TP53基因，一定程度上預防癌症的發生。
