达比加群和直接Xa因子抑制剂沙班类药物等新型口服抗凝药物的问世，其更安全、有效和易于管理，打破了华法林一枝独秀的局面。
但哪种新型口服抗凝药更安全，更有效？目前尚缺乏针对不同类别新型口服抗凝药的头对头随机对照研究，或许我们能从真实世界临床实践数据的观察研究中找到答案。
近期，《欧洲心脏杂志心血管药物治疗》发表的一项挪威全国注册研究[1]是为数不多的在真实世界中直接比较不同类别抗凝药物疗效和安全性的研究之一。
研究共纳入65,563例接受抗凝治疗的房颤患者，有52,476例患者应用新型口服抗凝药。
10,413例患者应用达比加群，其中63.9%应用了标准剂量达比加群150 mg，36.1%应用了低剂量达比加群110 mg。
13,700例患者应用利伐沙班，其中75.6%应用了标准剂量利伐沙班20 mg，24.4%应用了低剂量利伐沙班15 mg。
需要指出的是，这些应用新型口服抗凝药的患者均为新近服药患者，这就消除了观察队列研究中经常出现的选择和参与偏差，而且纳入人数多，随访时间长。
该研究用于分析达比加群与利伐沙班的队列共有20,504例患者。达比加群-利伐沙班配对队列中，达比加群的中位随访时间为18.6个月，利伐沙班的中位随访时间为18.2个月。
研究发现，在有效性方面，与利伐沙班相比，达比加群的脑卒中或全身性栓塞发生率偏低（1.84/100人年 vs 2.21/100人年），没有达到显著统计学差异，但有下降趋势（图1）。
更重要的是，在安全性方面，达比加群的大出血[包括非临床相关（CRNM）大出血、大出血或CRNM出血和颅内出血]风险较利伐沙班降低25%（图1）。
图1 达比加群-利伐沙班配对队列中主要和次要研究终点结果比较
在达比加群-利伐沙班配对队列的两个亚组分析中，即年龄<75岁与>75岁，以及有或无脑卒中/全身性栓塞病史的患者中，减少大出血的获益与整体一致，达比加群更优，同时还发现>75岁的高龄患者以及没有脑卒中/全身性栓塞病史的患者应用达比加群的疗效也均优于利伐沙班（图2）。
图2达比加群-利伐沙班配对队列的两个亚组分析结果
研究者还进行了新型口服抗凝药物标准剂量和低剂量的亚组分析。总体来看，接受低剂量药物治疗的患者比开始使用标准剂量治疗的患者年龄更大、合并症更多。
亚组分析显示，两种剂量达比加群（150 mg和110 mg）与利伐沙班（20 mg和15 mg）的疗效与安全获益比较结果与主要分析结果大体一致（图3）。
在有效性方面，150 mg达比加群的疗效与20 mg利伐沙班相比无差异，110 mg达比加群的疗效优于15 mg利伐沙班，与15 mg利伐沙班相比，110 mg达比加群的脑卒中或全身性栓塞发生风险降低24%。
在安全性方面，两个剂量的达比加群的大出血风险均低于利伐沙班。与15 mg利伐沙班相比，110 mg达比加群的大出血风险降低31%。在标准剂量亚组中，与20 mg利伐沙班相比，150 mg达比加群的大出血风险有降低趋势。
图3达比加群-利伐沙班配对队列的剂量亚组分析结果
这项挪威全国注册研究中有13087例患者应用华法林。与以往的真实世界研究结果[2-4]一样，该研究分析发现，达比加群的抗凝疗效不劣于华法林，大出血风险更低。
该研究中，达比加群110 mg以及达比加群150 mg的脑卒中和全身性栓塞事件发生率均低于华法林（2.13/100人年vs 2.20/100人年；1.67/100人年 vs 2.20/100人年），差异没有统计学意义，但有降低趋势。
与华法林相比，达比加群的安全获益显著。110 mg以及达比加群150 mg的大出血风险分别降低18%和31%。
RE-LY研究[5]以及一些真实世界研究[3-4]结果显示，达比加群150 mg预防脑卒中或全身性栓塞的效果优于华法林，同时显著降低了缺血性和出血性卒中风险。
研究者表示，观察研究与随机对照试验的微小差异在意料之中，尽管进行了校正，也难免存在混淆因素的存在。
来源：
[1]Rutherford OW, Jonasson C, Ghanima W, et al. Comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2020, 6(2): 75–85.
[2]Kjerpeseth LJ, Selmer R, Ariansen I, et al. Comparative effectiveness of warfarin, dabigatran, rivaroxaban and apixaban in non-valvular atrial fibrillation: a nationwide pharmacoepidemiological study. PLoS One, 2019, 14: e0221500.
[3]Staerk L, Fosbol EL, Lip GYH, et al. Ischaemic and haemorrhagic stroke associated with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin use in patients with atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J, 2017, 38: 907–915.
[4] Lip GY, Keshishian A, Li X, er al. Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients. Stroke, 2018, 49(12): 2933–2944.
[5] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-1151.
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