達比加群和直接Xa因子抑制劑沙班類藥物等新型口服抗凝藥物的問世，其更安全、有效和易於管理，打破了華法林一枝獨秀的局面。
但哪種新型口服抗凝藥更安全，更有效？目前尚缺乏針對不同類別新型口服抗凝藥的頭對頭隨機對照研究，或許我們能從真實世界臨床實踐數據的觀察研究中找到答案。
近期，《歐洲心臟雜誌心血管藥物治療》發表的一項挪威全國註冊研究[1]是為數不多的在真實世界中直接比較不同類別抗凝藥物療效和安全性的研究之一。
研究共納入65,563例接受抗凝治療的房顫患者，有52,476例患者應用新型口服抗凝藥。
10,413例患者應用達比加群，其中63.9%應用了標準劑量達比加群150 mg，36.1%應用了低劑量達比加群110 mg。
13,700例患者應用利伐沙班，其中75.6%應用了標準劑量利伐沙班20 mg，24.4%應用了低劑量利伐沙班15 mg。
需要指出的是，這些應用新型口服抗凝藥的患者均為新近服藥患者，這就消除了觀察隊列研究中經常出現的選擇和參與偏差，而且納入人數多，隨訪時間長。
該研究用於分析達比加群與利伐沙班的隊列共有20,504例患者。達比加群-利伐沙班配對隊列中，達比加群的中位隨訪時間為18.6個月，利伐沙班的中位隨訪時間為18.2個月。
研究發現，在有效性方面，與利伐沙班相比，達比加群的腦卒中或全身性栓塞發生率偏低（1.84/100人年 vs 2.21/100人年），沒有達到顯著統計學差異，但有下降趨勢（圖1）。
更重要的是，在安全性方面，達比加群的大出血[包括非臨床相關（CRNM）大出血、大出血或CRNM出血和顱內出血]風險較利伐沙班降低25%（圖1）。
圖1 達比加群-利伐沙班配對隊列中主要和次要研究終點結果比較
在達比加群-利伐沙班配對隊列的兩個亞組分析中，即年齡<75歲與>75歲，以及有或無腦卒中/全身性栓塞病史的患者中，減少大出血的獲益與整體一致，達比加群更優，同時還發現>75歲的高齡患者以及沒有腦卒中/全身性栓塞病史的患者應用達比加群的療效也均優於利伐沙班（圖2）。
圖2達比加群-利伐沙班配對隊列的兩個亞組分析結果
研究者還進行了新型口服抗凝藥物標準劑量和低劑量的亞組分析。總體來看，接受低劑量藥物治療的患者比開始使用標準劑量治療的患者年齡更大、合併症更多。
亞組分析顯示，兩種劑量達比加群（150 mg和110 mg）與利伐沙班（20 mg和15 mg）的療效與安全獲益比較結果與主要分析結果大體一致（圖3）。
在有效性方面，150 mg達比加群的療效與20 mg利伐沙班相比無差異，110 mg達比加群的療效優於15 mg利伐沙班，與15 mg利伐沙班相比，110 mg達比加群的腦卒中或全身性栓塞發生風險降低24%。
在安全性方面，兩個劑量的達比加群的大出血風險均低於利伐沙班。與15 mg利伐沙班相比，110 mg達比加群的大出血風險降低31%。在標準劑量亞組中，與20 mg利伐沙班相比，150 mg達比加群的大出血風險有降低趨勢。
圖3達比加群-利伐沙班配對隊列的劑量亞組分析結果
這項挪威全國註冊研究中有13087例患者應用華法林。與以往的真實世界研究結果[2-4]一樣，該研究分析發現，達比加群的抗凝療效不劣於華法林，大出血風險更低。
該研究中，達比加群110 mg以及達比加群150 mg的腦卒中和全身性栓塞事件發生率均低於華法林（2.13/100人年vs 2.20/100人年；1.67/100人年 vs 2.20/100人年），差異沒有統計學意義，但有降低趨勢。
與華法林相比，達比加群的安全獲益顯著。110 mg以及達比加群150 mg的大出血風險分別降低18%和31%。
RE-LY研究[5]以及一些真實世界研究[3-4]結果顯示，達比加群150 mg預防腦卒中或全身性栓塞的效果優於華法林，同時顯著降低了缺血性和出血性卒中風險。
研究者表示，觀察研究與隨機對照試驗的微小差異在意料之中，儘管進行了校正，也難免存在混淆因素的存在。
來源：
[1]Rutherford OW, Jonasson C, Ghanima W, et al. Comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 2020, 6(2): 75–85.
[2]Kjerpeseth LJ, Selmer R, Ariansen I, et al. Comparative effectiveness of warfarin, dabigatran, rivaroxaban and apixaban in non-valvular atrial fibrillation: a nationwide pharmacoepidemiological study. PLoS One, 2019, 14: e0221500.
[3]Staerk L, Fosbol EL, Lip GYH, et al. Ischaemic and haemorrhagic stroke associated with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin use in patients with atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J, 2017, 38: 907–915.
[4] Lip GY, Keshishian A, Li X, er al. Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients. Stroke, 2018, 49(12): 2933–2944.
[5] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-1151.
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