大約20%的轉移性肺腺癌患者的表皮生長因子受體(EGFR)基因會發生體細胞活化突變。
EGFR T790M突變是EGFR-TKIs的主要耐藥機制，奧西替尼作為第三代EGFR-TKI，目前被肺癌患者廣泛應用。
2017年3月，中國國家藥品監督管理局批准奧西替尼治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者。
2019年8月31日，中國國家藥品監督管理局正式批准奧西替尼用於EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療。
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但是，奧西替尼也會出現耐藥，耐藥機制包括獲得性EGFR突變，包括G796/C797、L792、L718/G7197；以及非EGFR介導的耐藥，包括MET、HER2、BRAF、MEK、KRAS和PIK3CA的改變/擴增。也有報道稱RET、BRAF和FGFR的獲得性融合，也可能是EGFR-TKI的耐藥機制。
案例1
一位65歲肺腺癌女性，有肝臟損傷，9年煙齡。活組織基因檢測顯示具有EGFR外顯子19缺失突變。
患者接受厄洛替尼治療19個月，病情惡化。值得注意的是，此時進行二代基因測序（NGS）沒有顯示ALK融合。
隨後患者接受奧西替尼聯合耐西妥昔單抗治療9個月後，肺部出現疾病進展。基因檢測顯示有獲得性EML4-ALK融合突變、EGFR 外顯子19缺失突變以及EGFR T790M突變。
患者開始接受奧西替尼（每次80mg，每日一次）聯合克唑替尼（每次200mg，每日兩次）治療，從治療中獲得臨床益處，沒有報告不良反應。
案例2
一名68歲女性，從未吸菸，表現為9cm的右肺尖部腫塊，右肺門淋巴結病變和左顳葉腫塊。肺腫物活檢顯示為肺腺癌，基因檢測顯示有EGFR L858R突變。
患者開始接受厄洛替尼治療，並持續了15個月，直到右鎖骨上淋巴結出現進展。NGS證實有EGFR L858R和T790M突變。
患者開始使用奧西替尼治療，最初有反應，但6個月後肺內病灶緩慢進展。再次檢測發現了已知的EGFR L858R和T790M突變以及新的EML4-ALK融合突變。
患者開始接受阿來替尼（每日兩次，每次300mg）聯合奧西替尼（每日一次，每次80mg）治療，表現出主要的右肺腫塊減少以及持續的臨床獲益，並且在最後一次隨訪中沒有發現毒性反應。
案例3
一名78歲男子，從未吸菸，右肺有4cm腫塊，肝臟有損害。肺腫物活檢顯示為肺腺癌，基因檢測有EGFR L858R突變。
患者開始接受厄洛替尼治療，並持續了28.9個月，直到肺部出現進展。隨後接受阿法替尼治療4.5個月後，疾病進展，活檢顯示EGFR L858R和一個新獲得的L747S突變。再次接受厄洛替尼治療1.6個月後，疾病進展。
隨後，患者開始接受卡鉑和培美曲塞聯合治療以及對右中葉的姑息性放療，持續8個週期，再次活檢顯示，除了EGFR L747S和L858R突變外，還發現了
獲得性EGFR T790M突變。患者隨後接受奧西替尼治療，經過16個月的治療和局部放療後，患者疾病緩慢進展，右肺活檢顯示已知的EGFR L747S和L858R突變以及新的NCOA4-RET融合。
但由於患者疾病進展緩慢且無症狀，因此一直接受奧西替尼治療。
小結
確定了對奧西替尼的主要耐藥機制後，需要在一線治療中預防或延遲耐藥，在二線治療中逆轉或克服獲得性耐藥，二線治療可選擇聯合治療。
上述案例啟發我們，對於因ALK-EML4融合而引起的耐藥進展，ALK抑制劑克唑替尼或阿來替尼聯合奧西替尼也是一種可嘗試的選擇。
【重要提示】本公號【家屬說】文章信息僅供參考，具體治療謹遵醫囑！
