因为这类药，人们才认识到原来肾脏也是调节血糖的重要器官
天津市泰达医院 李青
1776年，英国医生马修·多布森（Matthew Dobson）报道了糖尿病患者血清及尿中含有甜味物质，蒸发患者的尿液，得到了红糖样的物质，并证明是糖。后来有医生将diabetes（多尿）和mellitus（蜜、很甜）两个词合称为糖尿病diabetes mellitus，简称为Diabetes，意思是这种病主要表现为尿多，而且尿中有糖。
人们对糖尿病的早期认识，就是先从尿中有糖开始的。
医学早就认识到肾脏与糖尿病的关系，但只是限于尿糖是糖尿病的症状，后来发现长期糖尿病可以损害肾脏。但并没有深刻认识到肾脏对血糖有调节作用。
传统观点认为，胰腺、小肠、肝、肌肉和脂肪等是调节血糖的主要器官，并未把肾脏视作血糖调节的重要器官。降糖药的研发也主要围绕上述组织开展。比如：
01
胰岛素
胰岛素是由胰腺分泌的激素，与其受体结合后发挥一系列作用，其中最主要的作用是调节血糖。胰岛素主要作用于肝脏、肌肉及脂肪组织，加速这些组织对葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的生成。也就是说，使血糖的去路增加而来源减少，于是血糖降低。
现在临床使用的胰岛素是人工合成的胰岛素类似物，注射后可以控制血糖。
02
促胰岛素分泌剂
包括传统的磺脲类促分泌剂、格列奈类促分泌剂和新型的GLP-1受体激动剂（肽类降糖药）和列汀类降糖药，都是最终作用于胰腺，促进胰岛素的分泌来控制血糖。
03
二甲双胍
二甲双胍通过促进肝脏、脂肪、肌肉组织对糖的利用，作用于肠道减少糖的吸收以及作用于周围组织增加胰岛素受体的敏感性来调控血糖。
04
α糖苷酶抑制剂
α糖苷酶抑制剂（波糖类降糖药）包括阿卡波糖和伏格列波糖，作用于肠道，通过减少糖的吸收来降血糖。
05
胰岛素增敏剂
胰岛素增敏剂通过作用于周围组织，增加胰岛素受体的敏感性来调控血糖。
然而，一类新药的上市，揭开了肾脏调节血糖之谜，让人们认识到，原来肾脏是调节血糖如此重要的器官。
肾脏是个排泄器官，同时具有内分泌功能，可以分泌肾素、前列腺素、促红细胞生成素，活化维生素D，对维持人体的水、电解质和酸碱平衡，维持正常血压，维持红细胞的生成和钙磷代谢等发挥着重要作用。
肾脏主要通过三个方面对血糖进行调节：肾皮质中的糖异生、肾髓质摄取葡萄糖和肾小管回吸收葡萄糖。
肾皮质中的糖异生
机体将蛋白质和脂肪，严格的说是氨基酸、乳酸和甘油等非糖类物质转变为葡萄糖或糖原的过程叫糖异生。
既往已经了解，肾脏具有糖异生功能，这个功能主要由肾皮质完成的。研究发现，禁食状态下肾脏通过糖异生能为机体贡献约20%~25%的能量。
肾髓质摄取葡萄糖
肾髓质的主要功能是吸收原尿中的某些成分，其中包括葡萄糖。研究发现，机体约10%的葡萄糖在此摄取。
肾脏对血糖的异生和摄取功能对维持血糖的平稳发挥作用。在饥饿状态下，早期通过肝糖原的分解来补充葡萄糖，随着肝糖原的消耗，后期主要通过糖异生来补充葡萄糖。
研究表明，血糖为3.6mmol /L时肾脏糖的释放量增加了2倍，占整体糖释放量的36%；血糖为3.2mmol /L时肾糖的释放增加了近3倍，而肝糖的释放只增加了约1.4 倍。
这些研究都表明，肾脏在人体低血糖负性调节中扮演着重要的角色，因此可以理解为什么患有肾衰竭时更容易发生低血糖。
肾小管回吸收葡萄糖
生理状况下，肾小球每天可以滤过出180g的葡萄糖，但几乎都被近端肾小管完全回吸收。因此，尿液中几乎没有糖，尿糖阴性。如果血糖过高，超过11.1 mmol /L，肾小球每天滤过出的葡萄糖量超过了肾小管的回吸收能力，多余的糖就会随尿排出体外，就会有尿糖。
当然，在肾小球高滤过状态下，比如怀孕时，糖滤出的过多，或者肾小管损伤，回吸收糖的能力下降，这些情况即使血糖不高，也会出现尿糖。
位于近曲肾小管S1段负责回吸收葡萄糖的转运体叫钠葡萄糖转运蛋白，简称SGLT，一共有两个：SGLT1和SGLT2。SGLT2分布于近曲肾小管的S1段和S2段，SGLT1分布于近曲肾小管的S3段。肾小球滤出的葡萄糖，90%被SGLT2回吸收，只有10%被SGLT1回吸收。
生理状态下，肾脏对葡萄糖的回吸收是人体保留糖分的机制，对维持血糖平稳发挥着作用。但是，2型糖尿病时，SGLT2的表达会上调，肾脏对葡萄糖的回吸收会随着血糖的升高而增加，直到血糖达到10~11.1mmol /L，这个机制促进了糖尿病的发生与发展。
有证据表明，2型糖尿病患者，肾脏糖异生的能力和肾小管回吸收糖能力都是增加的，提示肾脏在高血糖的发生、发展中起着一定的作用。
鉴于SGLT2在肾脏回吸收葡萄糖的过程中发挥重要作用，抑制SGLT2的作用，便能减少肾小管对葡萄糖的回吸收，增加葡萄糖的排泄，对控制高血糖具有潜在作用。因此，SGLT2抑制剂就成为糖尿病药物研发的新热点。
2012年12月，第一个SGLT2抑制剂达格列净被批准上市，此后，卡格列净、恩格列净陆续被批准上市。
SGLT2抑制剂可选择性抑制SGLT2对葡萄糖的回吸收，使大量的葡萄糖随尿排出体外。研究发现，服用SGLT2抑制剂后，平均每天约70~90g的葡萄糖从尿中排出，可明显的降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白。
排出体外的葡萄糖所丢失的热量，相当于少吃4~5两米饭，或者少喝2罐可乐，或者多走1~1.2万步，因此，降糖的同时还有明显的减重作用和渗透性利尿作用。
SGLT2是钠葡萄糖共转运蛋白，不但负责回吸收葡萄糖，也负责回吸收钠离子。SGLT2被抑制后，钠离子也大量排出体外。因此，SGLT2抑制剂降糖的同时还有利尿和降压作用。
SGLT2抑制剂抑制了近段肾小管对钠离子的回吸收，使到达远端肾小管的钠离子浓度增加，激活管球反馈，通过一系列分子生物学机制使肾小球入球小动脉收缩，降低了肾小球的高滤过、高灌注和高压力。
而糖尿病的肾损害机制正是因为高血糖引起的肾小球高滤过、高灌注和高压力，导致肾小球基底膜受损、蛋白尿、肾小球硬化、肾功能衰竭。所以，SGLT2抑制剂在降糖的同时，还有降尿蛋白和肾脏保护作用。
此外，SGLT2抑制剂通过降糖、减重、降压、利尿等综合作用，还有心血管保护和治疗心衰的作用。
总而言之，人体葡萄糖的产生、摄取、利用和重吸收等是若干器官共同协作完成的。以往研究认为最要的器官是胰腺和肝脏，近年来的研究发现，肾脏在维持体内血糖稳定及糖尿病的发生、发展方面发挥着重要的作用，包括肾脏糖异生、肾脏对糖的重吸收。
生理情况下，肾脏通过葡萄糖生成和重吸收保持血糖的稳定，防止低血糖的发生。病理情况下，肾脏回吸收过量的葡萄糖使血糖情况恶化，最终导致血糖逐渐升高，进而影响胰岛β细胞的功能，产生胰岛素抵抗，减少组织器官对糖的摄取利用。而高血糖反过来又会使肾小球受损，引起微量白蛋白尿、大量蛋白尿，最终导致肾功能衰竭。
而以肾脏为靶点的新一代降糖药SGLT2抑制剂，除了降糖之外，还有额外的获益和心、肾保护作用。
每一个原研新药，都是医学智慧的结晶，都是一套完善的医学理论作为支撑。
一个原研新药的上市，不仅仅是给市场带来了一个新产品，而是带来了医学新理论，更新了医学知识，填补了医学空白。可以这样说，许多医学的创新都是药品研发启动的，而新药也是医学创新带给人类的具体红利。
致敬原研药！
