明武宗駕崩後，明孝宗之侄、興獻王之子朱厚熜入嗣大統，是為世宗。登基前後，因時任內閣首輔楊廷和、禮部尚書毛澄等權臣引宋濮安事強令世宗皇帝尊親生父母為皇叔父母，導致大禮議之爭。 最終世宗掃滅宦官和權臣勢力，總攬朝綱。
1534年後，世宗
明世宗嘉靖帝
即不視朝。世宗信奉道教，信用方士，在宮中日夜祈禱。先是將道士邵元節入京，封為真人及禮部尚書。邵死後又大寵方士陶仲文。 1542年十月，乾清宮發生壬寅宮變。此事後，直至世宗駕崩前一晚，世宗遷離大內移居西內。
嘉靖一朝，國家外患不斷。北方韃靼趁明朝衰弱而入據河套。1550年，韃靼首領俺答進犯大同，宣大總兵仇鸞重金收買俺答，讓其轉向其他目標。結果俺答轉而直攻北京，在北京城郊大肆搶掠後西去，明朝軍隊在追擊過程中戰敗，此為庚戌之變。東南沿海由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私，先並且後襲擾山東、浙江、福建與廣東等地區。 戚繼光與俞大猷平定浙閩粵等地的倭寇，為隆慶開關奠定基礎。 另葡萄牙人於1557年移民澳門，但及至明亡，葡萄牙人及澳門始終為廣東布政司香山縣管轄。1566年，明世宗去世，皇太子朱載垕即位，即明穆宗，年號隆慶，翌年為隆慶元年。
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