導言：新冠病毒的全球爆發迫使人們急切尋找病毒的來源，新冠病毒爆發早期人們都猜測蝙蝠是病毒的自然宿主，中國科學院武漢病毒研究所石正麗團隊在《自然》雜誌上發表了一篇研究，認為新型冠狀病毒與來源於蝙蝠樣本的一株冠狀病毒（簡稱TG13）基因序列一致性高達96%。那新冠病毒的宿主到底是什麼呢？
自從SARS-CoV-2爆發以來，科學家們一直在努力確定新型冠狀病毒的起源物種，以瞭解這種新型冠狀病毒到底是如何從動物宿主轉移到人類身上的，以及新型冠狀病毒是如何致使全球100多萬人口感染的。
科學家們一直在尋找一種介於蝙蝠之間的中間動物宿主，眾所周知蝙蝠體內隱藏著好多種冠狀病毒，也是首次把SARS-CoV-2引入人體。
從蛇開始，到最近的穿山甲，許多動物都被認為是可能的中間宿主，但從它們身上分離出來的病毒都與SARS-CoV-2差異太大，這表明它們的共同祖先在時間上太遙遠了——生活在20世紀60年代。
目前，渥太華大學生物學教授夏旭華追蹤了不同物種的冠狀病毒特徵，提出流浪狗（特別是狗的腸道）可能是當前SARS-CoV-2流行的源頭。
夏教授表示，“我們的觀察讓我們對SARS-CoV-2的起源和最初傳播形成一種新的假設。SARS-CoV-2的祖先和它最近的親戚（一種蝙蝠冠狀病毒）感染了犬科動物的腸道，很有可能導致腸道內病毒快速進化進而轉移到人類身上。這表明了，在與SARS-CoV-2的鬥爭中，監測野狗體內類似SARS的冠狀病毒非常重要。”
這項研究發表在《分子生物學與進化》雜誌的高級在線版上。
夏教授長期研究不同宿主身上病毒的分子特性。當病毒入侵宿主時，它們的基因組帶有戰鬥的傷疤，因為它們通過基因組內的變化和適應來對抗和逃避宿主的免疫系統。
人體和哺乳動物體內都有一種抗病毒的崗哨蛋白質（被稱為ZAP），能夠通過阻止在宿主體內病毒增殖和降解基因組來阻礙病毒的傳播。病毒靶向是RNA基因組內的一組化學信使（被稱為CpG二核苷酸 ）。CpG二核苷酸是人體免疫系統尋找和消滅病毒的標誌。ZAP巡查人體肺部，大量存在於人體骨髓和淋巴結中。免疫系統首先在人體骨髓和淋巴結中啟動攻擊。但事實證明，病毒也是會反擊的。單鏈冠狀病毒（例如SARS-CoV）能通過減少這些CpG路標來避免ZAP，致使ZAP發揮不了作用。對艾滋病（另一種RNA病毒）的類似檢測也表明，它也可以利用進化通道失去CpG來響應人類抗病毒防禦。這意味著在病毒基因組上剩餘的CpG二核苷酸可能對病毒來說特別重要，在疫苗發展中能夠作為一種靶向修飾去減弱毒性。
夏博士表示，“可以把在病毒病原體中的CpG含量的減少看作是對比公眾健康的巨大威脅。而CpG含量的增加會減少了這種病毒病原體的威脅，大量CpG的病毒是免疫系統的標靶，會導致病毒毒性減少，這和自然疫苗類似。”
為了這項研究，夏博士調查了迄今為止存入基因數據庫（GenBank）的1252個大型ρ受體病毒（betacoronavirus）病原體。夏博士發現SARS-CoV-2及其已知親緣關係最密切的蝙蝠冠狀病毒RaTG13(BatCoV RaTG13)在其近親冠狀病毒中CpG含量最低。
“最引人注目的模式是病毒基因組CpG在導致BatCoV RaTG13的譜系中的孤立但戲劇性的下降，據報道，2013年從雲南省的蝙蝠（RhinolophusAffinis）中取樣，但在2019年下半年SARS-CoV-2感染爆發後，武漢病毒研究所才對其進行測序。這種蝙蝠冠狀病毒基因組是SARS-CoV-2最接近的親緣，序列相似性高達96%。
夏博士說:“在這種情況下，遺憾的是2013年沒有蝙蝠冠狀病毒RaTG13進行測序，否則CpG的下移可能是一個警告，因為有兩個非常重要的含義。首先，這種病毒可能是在一個ZAP表達高的組織中進化而來的，這有利於CpG含量低的病毒基因組。其次，更為重要的是，病毒的存活表明它已經成功地避開了ZAP介導的抗病毒防禦。換句話說，這種病毒對人類已經變得隱蔽和危險。”
夏博士用他的CpG工具重新檢測了中東呼吸綜合徵（MERS）的駱駝起源，發現感染駱駝消化系統的病毒的基因組CpG也低於感染駱駝呼吸系統的病毒。
當他檢查犬類的數據時，他發現只有犬冠狀病毒（CCoVs）的基因組具有與SARS-CoV-2和蝙蝠冠狀病毒 RaTG13相似的基因組CpG值。CCoVs曾在全世界範圍內引起犬的高度傳染性腸道疾病。其次，犬類和駱駝一樣，也有冠狀病毒感染它們的消化系統，其CpG低於感染它們呼吸系統的CpG（犬呼吸冠狀病毒或屬於ρ冠狀病毒的CRCoV）。
此外，已知的SARS-CoV-2進入細胞的細胞受體是ACE2(血管緊張素I轉化酶2)，ACE2在人體消化系統中產生，在小腸和十二指腸表達最高，在肺中表達相對較低，這表明哺乳動物的消化系統可能是冠狀病毒感染的一個關鍵靶點。
夏博士說:“SARS-CoV-2的低CpG是由哺乳動物消化系統中進化的SARS-CoV-2的祖先獲得的，最近的一份報告進一步證實了這一解釋，即大部分的COVID -19患者也患有消化不適。事實上，48.5%的人以消化系統症狀為主要症狀。”
人類是唯一的其他宿主物種被夏博士觀察到產生冠狀病毒基因組低CpG值。在一項對美國前12名COVID-19患者的綜合研究中，一名患者報告說腹瀉是出現發燒和咳嗽之前的最初症狀，10名患者中有7人的糞便樣本檢測出SARS-CoV-2陽性，包括3名腹瀉患者。
犬科動物經常被觀察到舔它們的肛門和生殖器區域，不僅在交配期間，而且在其他情況下也是如此。這種行為將促進病毒從消化系統傳播到呼吸系統，並促進胃腸道病原體與呼吸道和肺病原體之間的交換。
“在這種情況下，蝙蝠冠狀病毒(BatCoV RaTG13)的基因組序列記錄在基因數據庫 (MN996532)中，這是有意義的，它是從糞便拭子中分離出來的。這些觀察結果與SARS-CoV-2在哺乳動物腸道或與腸道相關的組織中進化的假設是一致的。”
夏博士的另一項研究發現涉及最近從穿山甲中分離出的病毒。最近從穿山甲中分離並測序了9個類似SARS - CoV-2的基因組，並將其存入全球流感自發共享數據庫（GISAID）(gisaid.org)。序列覆蓋率最高的一個(GISAID ID: EPI ISL 410721)的ICpG值為0.3929，接近在SARS-CoV-2基因組中觀察到的CpG值的極低端。因此，SARS-CoV-2、BatCoV RaTG13和穿山甲可能有一個共同的低CpG祖先，或者聚合進化出了低CpG值。”
根據夏博士的研究結果，可以作出一種假設，即冠狀病毒首先從蝙蝠傳播到吃蝙蝠肉的流浪狗身上。下一步，可能是犬類腸道病毒RNA基因組對CpG的強選擇導致病毒快速進化，導致基因組CpG減少。最後，減少的病毒基因組CpG使病毒逃避人類ZAP介導的免疫應答，成為嚴重的人類病原體。
夏博士表示，“雖然SARS-CoV-2的具體起源在當前世界衛生危機中至關重要，該研究更廣泛地表明，考慮到宿主防禦與病毒基因組之間的相互作用,包括宿主組織對病毒基因組組成施加的選擇性壓力，可以揭示病毒進化的重要作用。”
參考:
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-evidence-stray-dogs-sars-cov-pandemic.html
【2】https://academic.oup.com/mbe/article/doi/10.1093/molbev/msaa094/5819559
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