Nature ，424， 121-126（2003）
自世界衛生組織發佈有關神秘而致命的肺炎全球警告以來不到四個月。《自然》的記者提出了有關爆發的關鍵問題，並評估了我們應對未來病毒威脅的準備情況。
大驚小怪嗎？
嚴重急性呼吸道綜合症（SARS）殺害800多人,2003年，流感可能會殺死多達50萬人，而瘧疾，結核病和艾滋病造成的死亡人數將分別達到7位數。因此，從爆發角度看，是否真的有必要對SARS進行恐慌？
流行模式：得益於全球警報和患者隔離，全球（上）的SARS病例總數得以控制。
新病例的數量已經減少。 來源：世衛組織
鑑於世界衛生組織（WHO）在警告他們前往受影響最嚴重的地區的警告中提到的那些國家遭受的經濟損失，一些評論員指責WHO過度反應-特別是加拿大城市多倫多的當地官員不滿意該機構對前往該處的建議。但是，《自然》雜誌聯繫的專家們一致拒絕了有關衛生當局居高不下的一般想法。
去年年底，當華南地區開始出現一種不尋常的呼吸系統疾病的報道時，沒人知道是什麼原因引起的。這是一種新型的超強毒力流感嗎？如果是這樣，它是否會像1918年的大流行毒株一樣致命，它導致多達4000萬人喪生？甚至在3月中旬，當亞洲其他地方的疫情導致世衛組織發佈將SARS納入世界新聞議程的兩項全球警報時，罪魁禍首仍然未知。同樣不清楚的是該病的死亡率和傳染性。衛生官員不確定他們是在應對令人擔憂但最終有限的威脅，還是全球性的大規模殺手。
幸運的是，SARS的傳染性似乎不足以引起1918年流感大流行的重演。即使這樣，相對較低的死亡人數也可能在很大程度上歸因於在大多數輸入該疾病的國家中迅速實施的監視和隔離病人。在世界衛生組織發佈全球警報之後，只有臺灣（那裡官員未能迅速建立SARS中央協調辦公室）爆發了，除了照顧SARS受害者的醫護人員以外，其他人群之間還存在著廣泛的傳播途徑。
儘管專家們同意SARS可以做出積極的反應，但對於將威脅傳達給公眾的方式仍存在疑問。世衛組織傳染病執行主任戴維·海曼（David Heymann）承認，問題是由該機構於3月15日星期六發布的第二次全球警報引起的，當時有證據表明該疾病正在國際傳播，一些衛生部關閉了。結果，在國家官員被告知如何應對之前，媒體一直在報道這個故事。為了糾正這種情況，世衛組織5月的大會敦促成員國指定官員，他們將全天候提供有關未來緊急全球警報的信息。
另一個問題是，一些國家機構，甚至CDC都發布了一些信息，無意間誇大了SARS傳播的難易程度。例如，在4月2日在線發表的《新英格蘭醫學雜誌》的社論中，疾病預防控制中心主任朱莉·格伯丁寫道：“空中傳播可能在某些環境中起作用。”難怪香港和其他地方的人被嚇到了即使臨床報告表明，SARS僅通過親密接觸傳播，但仍在街上戴著口罩。
專家們一致認為，被指控反應過度比讓疾病失控要好。哈佛大學公共衛生學院的流行病學家梅根·默裡（Megan Murray）表示，如果在艾滋病的早期爆發類似的大驚小怪的話，也許現在的艾滋病每年不會殺死300萬人。
海倫·皮爾森 爆發終於結束了嗎？
運氣好的話，答案是肯定的。在5月初爆發的高峰期，每天報告約200例新病例。但是，在《自然》雜誌付印之時，自6月15日以來沒有新的病例報道。羅伊·安德森（Roy Anderson）表示：“從某種意義上講，我們應該鬆一口氣。”他的倫敦帝國理工學院的研究小組一直致力於表徵這種疾病的傳播。
對於一直在研究SARS上的數字的安德森和其他流行病學家而言，關鍵參數稱為R 0。衡量疾病的傳染性，R 0表示在沒有任何控制措施的情況下，每個患者平均感染了多少人。
在建模SARS傳播的嘗試，由安德森和公共衛生哈佛學校的馬克·Lipsitch領導的小組在網上發表於5月23日，給R 0的兩個和四個之間的值。這是令人鼓舞的消息，因為它證實了隔離患者的努力應該使疾病得到控制。與此形成鮮明對比的是，流感的R 0約為10。對於疾病而言，這種具有傳染性的，隔離顯示症狀的人不足以使每個病例引起的新感染的平均數量降至一以下（即流行病的水平）。陷入衰退。
但是我們仍然對SARS知之甚少，無法預測SARS迴歸後的行為。關鍵的未知因素包括感染後一個人感染傳染的速度以及他們能夠傳播該疾病的時間。最重要的是，我們不確切知道該病毒是如何傳播的，有多少人攜帶有SARS病毒而沒有出現症狀，以及這些“沉默”病例是否可以感染其他人。
SARS相對緩慢的傳播符合這樣一種觀念，即SARS是通過緊密接觸傳播的，需要其受害者呼吸充滿病毒的粘液飛沫。這就解釋了為什麼大多數傳播都是在密閉環境中進行的，例如醫院。但是在香港，不同尋常的感染焦點表明，這還不是全部。最引人注目的是淘大花園公寓樓的暴發，其中一位居民的兄弟似乎感染了另外321人。科學家將砌塊拆開，最終造成了一個有問題的汙水處理系統，該汙水系統使被糞便汙染的水滴在砌塊的浴室中形成。因此，將SARS轉移到衛生條件差的發展中國家，其傳播動力可能會有所不同。
如果SARS稍後再次出現，其流行病學可能會有所不同。由於尚未完全瞭解的原因，冬季呼吸道感染的傳播速度更快。另一個關鍵問題是對SARS的免疫力能維持多長時間。如果在短短几個月時間，並且SARS在北半球下一個冬季反彈，那麼即使以前接觸過這種病毒的人也可能像第一次一樣容易受到感染。馬里蘭州巴爾的摩的約翰·霍普金斯大學國際衛生專家唐納德·伯克警告說：“很可能我們還沒有完全看到SARS。”
同時，流行病學家正試圖找出有多少人在默默地藏有SARS病毒。如果相當多的無症狀病例可以傳播疾病，將會繼續爆發。研究此問題將需要更好的診斷測試-檢測SARS病毒的抗體和該病毒的遺傳物質。理想情況下，這些將不需要費力的血液樣本分析。“我們需要唾液測試，”安德森說。
最大的危險是，既然SARS似乎已經消退，那麼衛生官員是否應放低警惕。5月下旬在多倫多爆發第二次疫情，當時該市報告了最後一例新病例，數週後發出了及時警告。在這種情況下，一名患有肺炎的患者出院-在經歷過手術的老年人中很常見-原來是SARS。
湯姆·克拉克 我們準備好應對下一個病毒威脅了嗎？
SARS應該被視為警告。如果該病毒具有更強的傳染性，那麼我們現在可能面臨數百萬的死亡。這種噩夢不需要出現一種全新的疾病：每年都會出現新的流感病毒株，而且每隔幾十年，就會出現一次造成全球性破壞的疾病。那麼，根據我們在SARS方面的經驗，我們準備好了嗎？從科學上講，答案是合格的“是”。在公共衛生方面，這是一個巨大的“否”。
關於SARS的響應中最令人鼓舞的事情是病毒學家共同識別和了解引起病原體的方式。世衛組織全球流感監測網絡中的四個合作中心（分別位於澳大利亞，英國，日本和美國）很快與其他七個領先的病毒學實驗室合作，探討了SARS的奧秘。在世界衛生組織發佈的全球健康警報幾個星期，在這個網絡中的實驗室已確定的罪魁禍首是冠狀病毒的一個以前未知的應變，和原型診斷測試提供。
網絡就是共享數據，資源和時間。收集結果後，結果就會立即發佈在受密碼保護的網站上，並且每天都會在電話會議中進行討論，有時會持續3個小時以上。知情人士說，最有幫助的是迅速報告。香港中文大學網絡會員約翰·譚說：“當網絡啟動時，我們已經遍歷了所有明顯的可能性，因此可以告訴合作伙伴不要尋找某些病毒。”
材料和試劑的共享也是至關重要的。通過使用聚合酶鏈反應（PCR）擴增其遺傳物質的一部分並檢查所得序列，可證明SARS是冠狀病毒。但是，僅當您具有適當的PCR“引物”（對應於已知病毒家族的短基因序列）時，此方法才可行。CDC SARS實驗室協調員William Bellini說，如果沒有在整個協作網絡中共享引物，就不會如此迅速地發現這種病毒。
世衛組織官員將SARS網絡的迅速科學進步歸因於SARS網絡周圍建立的流感實驗室的經驗。世衛組織流感項目負責人，SARS駐地專家克勞斯·斯托爾（KlausStöhr）說：“我們有一個核心人，絕對不是象牙塔人，他們已經習慣了這種工作方式。” 他現在正在建立更多的網絡，以分享SARS患者的臨床經驗和數據，並鏈接試圖識別SARS病毒動物庫的小組。
不幸的是，對正在出現的病毒威脅的迅速科學反應並不能保證公共衛生官員能夠做出有效反應。面對更加迅速傳播的疾病，人們一致認為它們將不堪重負。儘管衛生當局可能聲稱期望他們立即能夠應對突然出現的疾病是不合理的，但是大多數國家仍然悲慘地準備著隨時應對可能出現的流感大流行。
通過世界衛生組織的努力，不斷監測新出現的流感病毒株，以期希望能夠生產出能抵抗一般人群感染的疫苗。但是，如果確實出現大流行病，衛生官員也將需要大規模部署抗流感藥物。參加SARS網絡的荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學病毒學家Albert Osterhaus表示：“我們知道還會發生另一種流感大流行。” “但是還沒有國家開始儲備抗病毒藥物。”
艾莉森·雅培（Alison Abbott） SARS如何殺死人？
沒有兩個SARS病例完全相同。根據患者的年齡和健康狀況，該疾病的病程可能截然不同。甚至最初被包括在SARS病例定義中的發燒和乾咳症狀也不再被認為是普遍的。
一個關鍵點似乎發生在感染後第三週開始時，那時一些患者，尤其是年輕患者有所改善。然而，其他人則發展成更嚴重的疾病形式-他們的肺部被碎屑和液體堵塞，在胸部X光片中顯示為黑色病變。在大約五分之一的患者中，這需要積極的治療，例如機械通氣。即使那樣，其中許多人仍然死亡。
在世界範圍內，SARS的死亡率似乎約為10％。但是個人的風險因素差異很大。對於65歲以上的人，一半以上的感染者會死亡。幾乎任何肺部疾病都會使疾病複雜化，而肺氣腫等疾病在老年人中更為常見。其他併發感染也可能涉及。儘管現在已經確定SARS病毒可以自行殺死，但從SARS 病人中分離出的其他病毒可能會加重病情。
死亡的最終原因也仍然不清楚。直接肺破壞細胞病毒是否殺，還是免疫系統提供一個致命一擊的反擊太硬？到大部分肺損傷發生時，血液中循環的病毒數量已經達到峰值，表明後者。損傷的模式與細胞因子的超載相一致- 細胞生化的信使會提高我們的免疫反應。但是目前，病理學家正在記錄一個公開的結論。
喬納森·奈特 SARS病毒來自哪裡？
SARS冠狀病毒已從動物寄主轉移到了中國南方廣東省農村地區居住的人。從去年11月開始，它在那裡流傳了幾個月，而衛生當局既沒有解決它的傳播問題，也沒有向其他國家的同行提供足夠的信息。但是，病毒建立人類感染的最初溫床的途徑（即使SARS的最初浪潮已經結束，也是評估復發可能性的基本信息）仍然是一個謎。
冠狀病毒以其冠狀蛋白突峰的名字命名，這有助於它們鎖定在宿主細胞上。先前在人類中發現的那些病毒除了引起普通感冒之外，沒有什麼比其他疾病更糟的了，但是一些折磨牲畜和寵物的冠狀病毒會導致更嚴重的疾病。
對SARS病毒的完整基因組序列的分析於5月11日發佈，表明它與先前鑑定的三個冠狀病毒亞家族中的任何一個都不密切相關，也似乎不是由於已知冠狀病毒之間的偶然基因重組而產生的。香港大學病毒學家馬利克·佩里斯（Malik Peiris）表示：“其獨特的序列表明，它在某些動物宿主中長期獨立於家族的其他成員進化而來。”
佩里斯和他的同事正在進行的研究可能會闡明該病毒的起源。香港研究小組正在研究冠狀病毒的基因組序列，這些冠狀病毒是從被遮蓋的棕櫚科動物（Paguma larvata）和在華南市場出售的其他動物中取樣的。比較在不同動物中發現的病毒序列，應該可以追蹤SARS病毒的進化，並確定哪隻動物將疾病傳播給人類。香港研究小組的另一名成員易冠說，迄今為止，已經在大約六個物種中發現了相關病毒，他拒絕透露這些病毒的名稱，直到該著作發表為止。
瞭解與SARS病毒傳給人類有關的動物鏈知識，將有助於設計預防措施。例如，當1998年以前未被識別的Nipah病毒開始在馬來西亞的牲畜和人中引起致命性腦炎時，大約一百萬頭豬被宰殺。後來發現該病毒駐留在果蝠中，因此農民可以採取措施從該天然水庫中隔離牲畜。澳大利亞昆士蘭大學的病毒學家約翰·麥克肯茲（John Mackenzie）說：“一旦找到了來源，就可以找到更好的管理方法。”
我們可能需要一段時間才能確定SARS的天然資源庫。例如，北京中國農業大學的研究人員最近進行的調查未能在中國南方的54種野生和11種家養物種的732只動物中找到732種SARS樣冠狀病毒，其中包括棕櫚科。與調查人類SARS流行病學的努力一樣，進展可能取決於改進的診斷測試的發展。但關警告說，但潛在地，揭示非典的起源可能需要數十年的艱苦工作。
大衛·西拉諾斯基（David Cyranoski） 為什麼是中國？
SARS不是第一個從中國或香港爆發的病毒性疾病。中國南方地區是1957年和1968年流感大流行的根源，並在1997年和2001年擔心新型禽流感病毒向人的傳播。為什麼該地區不斷拋出可能威脅人類生命的病毒。世界各地的人？
華南地區是世界上新的流感毒株的主要繁殖地，其事實是，人、豬和家禽都帶有流感病毒，它們都共同生活，這增加了這兩種菌株通過基因重組的可能性。產生致命的新變種。肯尼思·肖特里奇（Kenneth Shortridge）表示：“這些動物會進出屋子。”他領導了香港大學在中國南方監測禽病毒的工作，直到去年退休。初步證據表明，SARS採用了不同的模式，顯然是從野生動物而非牲畜轉移到人們身上。但這也不足為奇，另一個飲食問題-特定的營養缺乏-暫時還與中國農村出現新的病毒株有關。例如，在該國許多地方，飲食中缺乏微量元素硒。由北卡羅來納大學教堂山分校的梅琳達·貝克（Melinda Beck）領導的一個研究小組發現，當柯薩奇病毒B3感染缺硒的小鼠時，它的突變率會更高，並且可能變得更具毒性。貝克（Beck）懷疑，這種現象可能解釋了在某些中國人群中克山病的高發病率，即心肌的衰弱。她還觀察到流感病毒感染缺硒小鼠的突變率增加。貝克說：“中國的硒缺乏地區廣泛，這一事實可能在新病毒株的出現中起作用。”
其他科學家認為貝克的發現具有推測性，並懷疑他們是否為中國病毒性疾病的出現提供了一般性解釋。專家說，當您擁有與牲畜和野生動物緊密互動的世界上最大的人口時，中國似乎是如此眾多病毒爆發的起源也就不足為奇了。“這是接觸概率的問題，”中國臺北中央研究院生物醫學科學研究所的流行病學家何美尚建議。
大衛·西拉諾斯基（David Cyranoski） SARS病毒會變異嗎？
諸如HIV之類的病毒和引起流行性感冒的病毒通常被稱為“狡猾”的，因為它們會迅速突變，這種特性有助於它們逃避毒品或人類免疫系統。但是到目前為止，SARS病毒似乎是不變的：新加坡，多倫多，中國和香港患者的14株分離株的基因組序列尚未顯示出任何實際後果的變化。
這不是因為SARS病毒無法突變，而是因為到目前為止尚未證明突變對它特別有利。到目前為止，由於該病毒幾乎沒有受到來自其新人類宿主的抗性，因此幾乎沒有選擇壓力來保留新突變體。
就複製其遺傳物質而言，冠狀病毒相當草率，每複製10,000個核苷酸就會產生一個錯誤，錯誤率與HIV大致相同。但是，冠狀病毒具有一種特性，可以使其在出現突變時清除掉。而不是依賴於單個模板基因組，負責複製病毒遺傳物質的酶有時會在感染細胞中存在的多個病毒基因組副本之間跳躍。因此，每個新基因組實際上都是從數個模板中複製的，從而減少了任何給定突變在病毒種群中根深蒂固的機會。
但是，如果這些跳躍中的一個是不精確的，那麼整個基因組就會被跳過，從而導致重要基因的一部分被刪除。其後果可能是巨大的，特別是如果這種變化會影響與病毒細胞受害者表面結合的蛋白質峰值時，後果尤其嚴重。例如，1984年，歐洲養豬場出現了一種新的呼吸系統疾病。原來，這是一個冠狀病毒的缺失突變體，該冠狀病毒以前感染過仔豬的胃。改變後的刺突蛋白改變了病毒可以進入的細胞類型。儘管這種新疾病通常沒有致死性，但此後已在世界範圍內傳播，對腸道疾病的診斷也很複雜。
基因缺失也可能幫助SARS病毒從其動物蓄積庫過渡到人類。但是，如果是這樣，那是另一種類型的變化-刺突蛋白保持完整。相反，與在中國南方市場上出售的動物中發現的病毒株相比，SARS病毒的基因中缺少功能未知的蛋白質的29個核苷酸，該核苷酸附著在病毒保護膜的內部。
如果SARS再次困擾我們，它可能不會保持到目前為止的穩定狀態，特別是如果它被抗病毒藥襲擊。我們的免疫系統也可能迫使變化。洛杉磯南加州大學的分子病毒學家邁克爾·賴（Michael Lai）預測：“一旦有足夠的人增強免疫力，就將促進突變，就像您在流感病毒中看到的那樣。”
喬納森·奈特 非典藥物即將問世嗎？
從揭露SARS背後的病毒元兇的那一刻起，藥物發現研究人員便立即採取行動。到目前為止，主要方法一直是蠻力之一：篩選數十萬種化合物攻擊病毒實驗室培養液的能力。
位於馬里蘭州貝塞斯達的美國國家過敏和傳染病研究所正在協調大規模隨機篩查許可藥物和仍在開發中的藥物。這項工作已與同樣位於馬里蘭州Fort Detrick的美國陸軍傳染病醫學研究所簽訂了合同，到目前為止，已經在猴腎細胞中生長的病毒培養物中測試了超過300,000種化合物（其中許多是由製藥公司提供的）。Fort Detrick病毒學家羅伯特·貝克（Robert Baker）說：“我們受到了很多好評，其中有些看起來比其他要好。
來自德國法蘭克福大學的一項類似但規模較小的計劃表明，從甘草根中提取的一種名為甘草甜素的化合物可以使猴腎細胞擺脫SARS病毒的侵害。在尚未發表的工作中，法蘭克福研究小組證實了甘草甜素在人細胞系中的有效性。儘管相對無毒，並且已獲准用於丙型肝炎，但甘草甜素僅在非常高的劑量下起作用。因此，由普拉卡什·錢德拉（Prakash Chandra）領導的法蘭克福研究人員正在與俄羅斯科學院莫斯科有機化學研究所的藥物化學家合作，他們合成了一系列相關化合物。他們希望其中之一將被證明對SARS病毒特別有效。
其他研究人員正在嘗試一種更具針對性的方法。例如，比利時魯汶天主教大學的埃裡克·德克萊勒（Erik De Clercq）正在從其龐大的抗病毒化學文庫中篩選出某些化合物，其中許多幹擾病毒複製。他說：“我相信，基於假定目標的合理篩查可能比隨機篩查更有效率。”
同時，德國呂貝克大學的結構生物學家羅爾夫·希爾根費爾德（Rolf Hilgenfeld）解決了一種稱為蛋白酶的重要SARS酶的結構，該酶將病毒蛋白轉變為病毒複製所需的活性形式。利用這種結構的計算機模型，他的團隊還開始預測哪些藥物可能會抑制酶的活性。希爾根費爾德（Hilgenfeld）目前正在與上海本草研究所姜華良領導的中國小組合作，該小組具有超級計算能力，可以擴展這項工作。
但是困難的部分將進入動物實驗和最終的人體試驗。迄今為止，只有一種經過驗證的SARS動物模型-食蟹獼猴（Macaca fascicularis），它並不理想地適合於候選藥物的大規模研究。研究人員說，迫切需要一個好的小動物模型。
艾莉森·雅培（Alison Abbott）疫苗呢？
如果SARS捲土重來，減輕威脅的最佳工具將是有效的疫苗。好消息是動物冠狀病毒已經存在疫苗。荷蘭烏得勒支大學的病毒學家彼得·羅蒂爾（Peter Rottier）說：“我們可以立即將這種專業知識應用於SARS，”他正在研發一種可殺死貓的冠狀病毒疫苗。另一個令人鼓舞的跡象是，如果從先前感染的人那裡得到血清，SARS患者的病情似乎會改善，這表明人抗體可以中和病毒。
也許最簡單的方法是使用已殺死的SARS病毒來刺激免疫力。“這是我們要做的第一件事，”意大利錫耶納疫苗生產商Chiron的Rino Rappuoli說。但是依靠被殺死的病毒並不理想-部分原因是要確保疫苗中的所有病毒均已死亡，並且仍具有刺激免疫系統的能力，這很棘手。
下一個選擇是被削弱的SARS病毒，它可以在人體內存活足夠長的時間，以挑戰免疫系統，但不會引起疾病。這類疫苗通常是通過在動物細胞系中培養病毒來一代又一代地生產，每次都選擇效力最低的後代。它們的優勢在於可以製造它們來感染呼吸道中的細胞-這可能對於阻止SARS進入其軌道至關重要。但是安全性仍然是一個問題，因為弱化的毒株本身可能會變異為致命病毒。
解決此問題的最佳方法以及Rottier用來製造原型貓冠狀病毒疫苗的方法，正是針對基因修飾。刪除了病毒生存所不需要的但引起疾病的基因。所有已知的冠狀病毒，包括SARS病毒，似乎都具有這些基因的共同點，而將它們全部剔除將使SARS病毒幾乎不可能突變回危險形式。但是它仍然有可能與其他冠狀病毒重組以恢復其致命的遺傳機制。
其他方法可以避免任何疫苗引起SARS的可能性。例如，可以對無害病毒進行改造，使其包含SARS病毒的基因序列。可以再次製作此類疫苗來感染呼吸道細胞，並且該方法已成功用於動物中。例如，針對針對可引起雞支氣管炎的冠狀病毒的原型疫苗。一種更簡單，甚至更安全的替代方法是基於能刺激免疫系統的病毒蛋白的疫苗，但是這種方法在對抗動物冠狀病毒方面僅取得了有限的成功。
但是，在動物疾病中起作用的方法可能無法為開發SARS疫苗提供完美的指導。經驗表明，個別冠狀病毒可以以截然不同的方式與其宿主相互作用。英國伯克希爾郡康普頓動物健康研究所的戴夫·卡瓦納（Dave Cavanagh）說：“訣竅在於找到一種可以推動所有正確免疫學措施的疫苗。” 要找到一種能夠對抗SARS病毒的候選藥物，需要對動物進行大量研究。
專家說，如果一切順利，SARS疫苗將在短短四年內上市。但是在任何階段都有很多可能出錯的地方。因此，在可預見的將來，衛生官員在沒有這種關鍵防禦武器的情況下，有更好的應對疾病的計劃。
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SARS事實
• 症狀最初發燒，有時伴有頭痛；後來出現乾咳，呼吸困難，噁心和腹瀉。
• 潛伏期 2-10天
• 經濟成本近1000億美元，主要是由於取消旅行和對東南亞的投資減少所致，據馬薩諸塞州劍橋市的生物經濟研究協會稱。
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