摘要：繼嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）之後，另一種高致病性冠狀病毒SARS-CoV-2（前稱2019-nCoV）於2019年12月在中國武漢出現，並迅速在全球蔓延。該病毒與SARS-CoV高度同源，可引起急性、高致死性肺炎（COVID-19），臨床症狀與SARS-CoV和MERS-CoV所報告的症狀相似。COVID-19患者最典型的症狀是呼吸窘迫，大多數收住在重症監護患者不能自主呼吸。此外，一些COVID-19患者還表現出神經症狀，如頭痛、噁心和嘔吐。越來越多的證據表明，冠狀病毒並不總是侷限於呼吸道，它們也可能侵入中樞神經系統，誘發神經系統疾病。已報到患者和實驗動物的大腦均存在SARS-CoV感染, 其中腦幹受到嚴重感染。此外，一些冠狀病毒已經被證明能夠通過突觸連接途徑從肺和下呼吸道的機械和化學感受器傳播到髓質心肺中樞。考慮到SARS-CoV和SARS-CoV-2之間的高度相似性，尚不清楚SARS-CoV-2的潛在侵襲是否是COVID-19患者急性呼吸衰竭的部分原因。認識到這一點，對防治SARS-CoV引起的呼吸衰竭具有一定的指導意義。
關鍵詞：細胞易感性，冠狀病毒，傳播，神經系統
01 引 言
冠狀病毒（CoVs）是一種較大有包膜的非節段性正鏈RNA病毒，通常引起動物和人類的腸道和呼吸道疾病[1]。大多數人類冠狀病毒，如hCoV-229E、OC43、NL63和HKU1，都會引起輕微的呼吸系統疾病，但是兩種以前未被發現的冠狀病毒嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）的全球傳播，已經引起了全球對人類冠狀病毒致死潛力的關注[2]。雖然MERS-CoV仍未從世界範圍內消失，但另一種高致病性CoV，目前命名為SARS-CoV-2（以前稱為2019-nCoV），於2019年12月在中國武漢出現。這種新型CoV在我國引起了一次全國性的重症肺炎（COVID-19）暴發，並迅速在世界範圍內傳播。
基因組分析表明，SARS-CoV-2與MERS-CoV和SARS-CoV屬於同一個β-冠狀病毒分支，與SARS-CoV具有高度同源性序列[3]。公開證據表明，COVID-19與SARS-CoV或MERS-CoV4引起的肺炎有相似的發病機制[4]。此外，已發現SARS-CoV-2進入人類宿主細胞所使用的受體與SARS-CoV相同[5-6]。
大多數CoVs具有相似的病毒結構和感染途徑[7-8]。因此先前發現的其他冠狀病毒的感染機制也可能適用於SARS-CoV-2。越來越多的證據表明，嗜神經性是CoVs的一個共同特徵[1, 9-12]。因此，闡明SARS-CoV-2能否進入中樞神經系統（CNS）並誘發神經元損傷，導致急性呼吸窘迫，已迫在眉睫。
02 SARS-CoV-2感染的臨床特徵
SARS-CoV-2引起急性、高致死性肺炎，臨床症狀與所報告的SARS-CoV和MERS-CoV相似[2-11]。影像學檢查顯示，大多數發熱、乾咳和呼吸困難的患者胸部CT上顯示雙側GGO[12]。然而，與SARS-CoV不同，SARS-CoV-2感染者很少表現出明顯的上呼吸道症狀和體徵，表明SARS-CoV-2的靶細胞可能位於下呼吸道[2]。
根據武漢市地方醫院的第一手資料[2、10-12]，COVID-19的常見症狀為發病時出現發熱（83%～99%）和乾咳（59.4%～82%）。然而，患者最典型的症狀是呼吸窘迫（約55%）。在呼吸困難的患者中，半數以上的患者需收住重症監護室。重症監護病人中約46%～65%在短時間內病情惡化，死於呼吸衰竭。Wang等[10]報道, 36例重症監護患者中，11.1%接受高流量氧療，41.7%接受無創通氣，47.2%接受有創通氣。這些數據表明，大多數需要重症監護的患者（約89%）不能自主呼吸。
現已知CoV並不是侷限於呼吸道，它們也可能侵襲中樞神經系統，誘發神經系統疾病。文獻已報道幾乎所有的β-CoV，包括SARS-CoV [1]、MERS-CoV[ 13]、HCoV-229e[14]、HCoV-OC43 [15]、小鼠肝炎病毒（MHV）[16]和豬血凝性腦脊髓炎冠狀病毒（HEV）[9, 17-19]都有CoVs的這種神經侵襲傾向。
鑑於SARS-CoV和SARS-CoV-2之間的高度相似性，尚不清楚SARS-CoV-2的潛在神經侵襲是否在COVID-19患者的急性呼吸衰竭中起作用。
03 SARS-CoV-2的神經侵襲潛能
一般認為，宿主受體的組織分佈與病毒的趨向性一致[20-22]。SARS-CoV進入宿主細胞主要是通過細胞受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）介導，ACE2在人氣道上皮、肺實質、血管內皮、腎細胞和小腸細胞中表達[23-25]。與SARS-CoV不同，MERS-CoV主要通過二肽基肽酶4（DPP4）進入宿主細胞，DPP4存在於下呼吸道、腎臟、小腸、肝臟和免疫系統細胞中[26-27]。
然而，僅單獨存在ACE2或DPP4不足以使宿主細胞易受感染。例如，一些表達ACE2的內皮細胞和人腸細胞系未被SARS-CoV感染[28-29]，而一些沒有檢測到ACE2表達水平的細胞如肝細胞也可能被SARS-CoV感染[20]。同樣，也有報道SARS-CoV或MERS-CoV感染髮生在中樞神經系統，而在正常情況下，中樞神經系統ACE2[30]或DDP4[30]的表達水平非常低。
早在2002年和2003年，SARS患者樣本的研究已表明，SARS-CoV顆粒存在於大腦且幾乎完全位於神經元中[31-33]。利用轉基因小鼠進行的實驗研究進一步表明，經鼻給予SARS-CoV[30]或MERS-CoV[11]後，可能通過嗅神經進入大腦，隨後迅速擴散到包括丘腦和腦幹在內的某些特定腦區。值得注意的是，在接種低劑量MERS-CoV的感染小鼠中，僅在腦中檢測到病毒顆粒，而肺中未檢測到，這表明中樞神經系統的感染對感染小鼠的高死亡率更為重要[13]。在腦受累區域，已證明腦幹已被嚴重感染了SARS-CoV[34-35]或MERS-CoV[13]。
SARS-CoV或MERS-CoV進入中樞神經系統的確切途徑仍未見報道。然而，血行或淋巴途徑似乎不可能，尤其在感染早期，因為在感染的腦區非神經元細胞中幾乎未檢測到病毒顆粒[31-33]。另一方面，越來越多的證據表明CoV可能首先侵入周圍神經末梢，然後通過突觸連接途徑進入中樞神經系統[9,17, 19, 36]。已報到其他冠狀病毒，如HEV67[9-10, 18-19]和禽支氣管炎病毒 [36-37] 存在跨突觸轉移。
HEV-67N是第一個被發現的入侵豬腦的冠狀病毒，與HCoV-OC43的同源性大於91%[38-39.]。HEV首先經口鼻感染哺乳仔豬的鼻粘膜、扁桃體、肺和小腸，然後經外周神經逆行輸送到負責消化道蠕動功能的髓質神經元，導致所謂的嘔吐病[18-19]。我們先前的超微結構研究已證明，通過氯氰菊酯塗層介導的內/外細胞途徑實現神經元間的HEV67N轉移[17]。
類似地，也有報道禽支氣管炎病毒的跨突觸轉移[36-37]。據報道，小鼠經鼻接種禽流感病毒，除可引起支氣管炎或肺炎外，還可引起神經系統感染[36]。值得注意的是，在腦幹中檢測到病毒抗原，其感染區域包括孤束核和疑核。孤束核接受來自肺部和呼吸道機械和化學感受器的感覺信息[40-42]，而來自疑核和孤束核的傳出纖維為氣道平滑肌、腺體和血管提供神經支配。這種神經解剖學的相互聯繫表明，被感染動物或病人的死亡可能是由於腦幹心肺中樞的功能障礙所致[11, 30, 36]。
綜上所述，神經侵襲傾向已被證明是CoVs的一個共同特徵。鑑於SARS-CoV與SARS-CoV-2具有高度的相似性，SARS-CoV-2也很可能具有相似的潛力。根據對COVID-19的流行病學調查，從首次症狀到呼吸困難的中位時間為5.0天，到入院的中位時間為7.0天，到重症監護的中位時間為8.0天[10]。因此，潛伏期足以使病毒進入並破壞髓質神經元。事實上，前面提到的研究[2,14-15]已經報道了一些SARS-CoV-2感染患者確實有神經症狀，如頭痛（約8%）、噁心和嘔吐（1%）。最近，Mao等[43]進一步發現大約88%（78/88）的重症患者表現出包括急性腦血管病和意識障礙在內的神經症狀。因此，認識到可能性的神經侵襲對SARS-CoV-2引起的呼吸衰竭的預防和治療具有一定的指導意義。
參考文獻：（略）
原 文
來源 胸科之窗
作者：Yan‐Chao Li 、Wan‐Zhu Bai、Tsutomu Hashikawa
編譯：馬志明
閱讀更多 E者餘生 的文章
