HPV疫苗知多少

作為女性第二大常見惡性腫瘤，宮頸癌已被研究確認與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續感染相關。除此之外，人乳頭瘤病毒的感染還與多種人類疾病相關。那麼，現有的人乳頭瘤病毒疫苗的接種可以使人類對於HPV相關疾病的防禦達到什麼程度？哪些人合適進行疫苗的接種呢？接種之後是否就可以一勞永逸呢？……大家可能都有很多疑問，今天我們就來聊聊HPV疫苗相關的那些事。

HPV是什麼？它又是怎麼導致病變的發生呢？

HPV屬於乳多空病毒科A亞群內的一組DNA病毒，是嗜上皮性DNA病毒，由核酸和衣殼蛋白組成。目前已被發現的HPV基因型超過200 種，根據HPV的致病力可分為高危型、低危型和其他型別，高危型包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58等，高危型 HPV 感染常與宮頸癌等惡性病變的發生直接相關；低危型包括6、11、42、43、44等，主要引起皮膚、生殖器疣和良性病變如喉乳頭狀瘤等，通常不會進展為惡性病變； 其他型別的HPV主要為26、53、66。

在大部分人群中，HPV的感染表現為一過性和潛伏性，約90%的感染在２年內由宿主自身免疫系統清除。在良性病變及癌前病變中，高危型HPV以遊離形式存在；在惡性病變中，病毒的基因與宿主細胞的染色體整合，使人體內重要抑癌蛋白失活，導致細胞增殖分裂加速，促進細胞發生惡性轉化。

只有持續性的 HPV病毒感染才是導致宮頸癌前病變及腫瘤的真正危險因素。臨床上診斷HPV持續性感染的標準是間隔至少 6個月、至少兩次檢測出同一類型的HPV 。在正常上皮感染高危型HPV到最終進展為惡性腫瘤的平均時間為20 - 25年，最短大約5-10年。

Tips：高危型HPV的一過性感染是常見的，不需要過度緊張，但要引起重視，如為持續性感染則要排除病變發生，早期干預處理。

HPV除了與宮頸癌相關，還與多種人類疾病相關

高危型HPV感染不單純與宮頸腫瘤相關，已知的還包括與女性及男性肛門生殖部區域的腫瘤性或腫瘤前性的病變相關。除此之外，它還與頭頸部腫瘤、口腔鱗癌等的發生有關。

研究發現，接近4.5%的新發腫瘤病例由HPV感染引起。它在婦女中引起超過一半的感染相關腫瘤（570，000例），其中宮頸腫瘤佔比超過80%。

值得注意的是，高比例的宮頸和非宮頸HPV相關癌症可歸因於16和18型HPV，這是目前可用的預防性HPV疫苗的目標靶點。

Tips：HPV感染不單純導致女性宮頸癌，還與多種人類腫瘤有關。

HPV作為一種性傳播相關病毒，是否只發生在性活躍期的年輕人中呢？

全球範圍內，HPV流行的最高峰在年輕人中被發現。因此，全球範圍內的HPV流行高峰在低於25歲的女性中，隨著年齡增長逐漸降低。在歐洲和美洲，隨年齡發生明顯下降；而在非洲和亞洲沒有發現與年齡相關的明顯下降。而在某些地區，類似西非、中非和南非，HPV可在老年女性中檢測發現一個溫和的第二高峰。

研究表明，一些HPV感染可能會變得靜止（潛伏）或檢測不到，然而潛伏的HPV感染的比例是未知的。由於激素的低水平或缺乏被認為有助於致癌過程，因此老年女性HPV感染或復發的潛在HPV感染需要引起我們的重視。

Tips：老年人中同樣會發生HPV感染並由此導致疾病的發生，因此定期的體檢是非常重要的。

大家在媒體中常見聽到看到的HPV疫苗又是啥呢？都有些什麼類型？

預防性HPV疫苗旨在增強免疫應答以預防感染和防止疾病的進展，這類疫苗是以HPV晚期結構蛋白為靶抗原，是HPV理想的預防性疫苗，因為它主要由病毒結構蛋白組成，不含病毒 DNA，不具傳染性和致癌性，且使用安全。

目前已上市的HPV疫苗有三種型別，分別為二價，四價和九價HPV疫苗，主要差異在於預防的HPV型別的種類。二價和四價疫苗被認為對預防HPV16和18引起的宮頸腫瘤和癌前病變具有較高的有效性。這兩種疫苗同時對其中不包括的HPV基因型提供了一些交叉保護作用。二價HPV疫苗的臨床試驗已顯示出對其他HPV基因型，特別是HPV31和45具有一致且顯著的作用，但這種保護作用在增加隨訪期間逐漸減少，提示了一種衰退的交叉保護作用，對非靶向HPV類型的保護似乎可持續4-5年。 還有一些證據表明二價HPV疫苗接種對HPV6和HPV11的交叉保護作用較弱，這是四價疫苗除HPV16和18外靶向的另外兩種類型。

九價HPV疫苗，於2014年12月被美國食品和藥物管理局（FDA）獲准通過，在歐洲於2015年6月10日批准，在中國。九價疫苗在相應型別的HPV感染預防中產生的抗體效應不弱於四價疫苗；同時證實比起四價疫苗，九價疫苗在預防HPV31，33，34，52，58相關的持續感染和病變中更有效[29]。但九價疫苗不預防超過疫苗覆蓋的其他HPV型別的感染。

Tips：目前HPV疫苗有三種不同型別，可以覆蓋數種常見HPV感染（包括高危型及低危型），從而預防由此類病毒感染可能導致的疾病。

哪些人可以接種HPV疫苗呢？

疫苗接種在不同年齡人群中產生的效果是不一致的。較年輕時的免疫接種導致抗體滴度高於老年人，年齡較小年齡段的免疫接種年齡特異性抗體滴度仍然高於老年人。而且研究發現，在小年齡段中，採用兩劑量的HPV疫苗策略可為未成年女性提供滿意的免疫結果。

數據表明，在性活躍之前，未接種HPV的年輕女性進行預防接種的有效性和成本效益最高。由於許多人群的性啟動年齡中位數為15-17歲，世界衛生組織建議針對9至13歲女孩實施疫苗接種計劃。直到2016年12月，82個國家，絕大部分發達國家，已為女孩引進HPV疫苗進入它們的國家計劃免疫，其中13個國家同時針對男孩。歐洲疾病預防和控制中心認為控制HPV相關病變最有效的策略是女性和男性的HPV疫苗全面覆蓋。

目前，二價、四價和九價疫苗均已在中國上市，用於HPV相關腫瘤的一級預防。二價疫苗適用於9-45歲的女性群體；四價疫苗適用於20-45歲的女性群體；而九價疫苗適用於16-26歲的女性群體；完成整個免疫均需在半年內接種3針。

Tips：建議目標年齡女性人群進行HPV疫苗的接種，以此促進健康，降低疾病負擔。

是否接種了HPV疫苗之後，此類疾病就完全絕緣呢？

基於前面的討論，我們知道了HPV疫苗針對的型別有限，因此疫苗未覆蓋的型別同樣可能造成感染並誘發疾病。研究發現，30%的宮頸癌不是由 HPV16/18 引起，而是由其他 HPV 類型引起，因此對於已接種 HPV 疫苗的≥21 歲的女性仍需繼續進行常規宮頸癌的篩查。

Tips：HPV疫苗只預防主要HPV感染，因此未覆蓋型別的感染同樣可能產生，定期的篩查體檢必不可少。

如果曾有過宮頸病變的發生，是否就不合適接種HPV疫苗了呢？

可能很多人會存在這樣的疑問，那麼，是否真是這樣呢？研究發現，性生活後發生HPV感染的女性再次接種HPV疫苗產生的免疫原性會有一定程度的降低，但仍能夠從中獲益。有研究發現，宮頸上皮內瘤變3級（CIN3）診斷後，HPV相關癌及肛門生殖器和口咽區的癌前病變風險持續增加。而荷蘭指南目前建議考慮對被診斷患有CIN3的女性進行高危型HPV疫苗接種。

Tips：既往曾經有過HPV感染相關疾病發生的女性同樣可以考慮HPV疫苗的接種，只是獲益會有所降低。

Take-home message：

應在適用範圍內，儘可能在女性性生活暴露前選擇九價疫苗進行接種；如不符合年齡限制要求，可考慮選擇二價及四價疫苗，其存在一定程度的交叉保護作用；同時，隨著疫苗研究的進展，在許可的情況下將超出年齡範圍的成年女性及男性群體納入，以加強人群保護力。疫苗接種後，仍需定期嚴密篩查，防止疫苗覆蓋範圍以外的HPV病毒感染及相關疾病。