人生中有多少意義重大的“第一次”值得記錄？一位新手媽媽也許會記錄下孩子第一次叫“媽媽”，之後她回想起來，總是會記得她的孩子是多麼的可愛；而一對情侶也許會記錄下他們第一次向對方表白心跡，確定關係的日子，每次回想起來，心中都充滿了對對方的愛意。
但並非每個“第一次”都是幸福甜蜜的，比如說，第一次生病，我們可能深刻地記住了生病有多難受，藥有多難吃，親人照顧的時候有多辛苦.....
最近，奇點糕就發現了這樣一部紀錄片，《人生第一次》，它選取了12個重要的“人生第一次”，描繪了人一生中的種種經歷。
在本週剛剛播完的第九集《相守》中，記錄了一個“共享廚房”的故事。熊阿姨和丈夫在10多年前創辦了這個廚房，廚房位於江西南昌腫瘤醫院旁，來“共享廚房”的都是在醫院裡接受治療的癌症患者和他們的家屬。
每天，他們帶上自己買好的菜來廚房炒，一個菜只需要1塊錢，熊阿姨蒸的米飯，滿滿一盒也只要1塊錢，大大節約了日常開銷。
共享廚房有一位“常客”，老夏，他的妻子2015年確診了癌症，隔年，癌細胞腦轉移，壓迫神經，她因此喪失了行動能力。在老夏妻子病床旁邊的抽屜裡，塞滿了各種各樣的藥物，奇點糕驚喜地發現，卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡®️）正在其中，驚喜的背後也說明了卡瑞利珠單抗正在幫助越來越多的中國患者。
影片截圖
卡瑞利珠單抗是一款PD-1抑制劑，最近引起了廣泛的關注，因為就在這個月月初，卡瑞利珠單抗正式獲得國家藥品監督管理局批准，用於治療接受過索拉非尼和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者。這也是首個在中國獲批的治療晚期肝癌的PD-1抑制劑。
肝癌是卡瑞利珠單抗的第二個適應症，而在不到一年前，它就已經獲批用於霍奇金淋巴瘤了。作為本土研發的免疫檢查點抑制劑，卡瑞利珠單抗的臨床試驗結果曾經多次發表在《柳葉刀》等雜誌及子刊上，中國患者試驗+權威期刊認可，這是卡瑞利珠單抗受到廣泛關注的原因之一。
而另一方面的原因在於卡瑞利珠單抗的“身份”，也就是免疫檢查點抑制劑本身。免疫檢查點的概念最早是在上個世紀90年代提出的，目前發現的有CTLA-4和PD-1兩個，相比CTLA-4，PD-1的出現時間雖然要晚一些，但在應用方面卻更成熟。
PD-1分子是T細胞上的一種負調節因子 ，當它與腫瘤細胞上的PD-L1相結合，就像是踩下了剎車一樣，T細胞的抗腫瘤活性就被抑制了[1-3]。科學家們據此製造出了PD-1單抗，它可以與PD-1結合，阻止了PD-1-PD-L1這條通路的連接，讓T細胞的抗腫瘤活性得以保全。
T細胞（左）和腫瘤細胞（右）PD-1和PD-L1的結合（圖片來自於：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111876）
2011年，第一款CTLA-4抑制劑獲批上市，2014年，第一款PD-1抑制劑獲批上市。數年內，黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌、肝癌和頭頸癌等等很多種癌症都被納入了免疫檢查點抑制劑的狙擊範圍內，很多無藥可用的患者得到了治療。
而和其他免疫檢查點抑制劑一樣，卡瑞利珠單抗的探索也不僅僅侷限於霍奇金淋巴瘤和肝癌。
在卡瑞利珠單抗取得的各項臨床試驗成果中，對中國人意義可能最重大，也是國內最新獲批的適應症，就是肝癌的二線治療，前面我們也提到了，這是免疫治療藥物首次在中國獲批肝癌適應症。
這項研究的論文，也在今年2月底登上了《柳葉刀·腫瘤學》，成為首個登頂柳葉刀的中國肝癌免疫治療研究。中國是肝癌大國，每年新發病例和死亡病例數都佔了全球的一半以上，單單這一點就讓這項研究有了足夠的分量。
論文首頁截圖
而且，肝癌又是出了名的對放化療“軟硬不吃”，晚期患者的治療選擇，目前在一線二線都主要是抗血管生成藥物，但靠它們想實現長期生存也非常困難。所以免疫治療的獲批，意義才非常重要。
在這項II期試驗中，入組的220名患者被分為兩組，分別按2週一次和3週一次的給藥頻率，接受卡瑞利珠單抗單藥治療。這些患者的乙肝感染率、存在肝外轉移灶的比例都超過80%，很能代表中國患者特點，部分患者更是接受過三線及以上治療。
試驗結果顯示，兩個治療組的療效都相當不錯，在主要終點客觀緩解率（ORR）上，全部病例的總ORR是14.7%，另一項主要終點6個月生存率則是74.4%。此外，所有患者的12個月生存率為55.9%。
全部病例的中位生存期達到了13.8個月，與其他PD-1抑制劑的臨床試驗數據相似[4-5]，比過往抗血管生成藥物的二線治療數據也更好一些，卡瑞利珠單抗的表現著實不俗。
目前，卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物阿帕替尼，一線治療肝癌的III期臨床試驗正在進行中 ，這一100%中國血統的聯合方案能否實現肝癌一線治療的突破，也讓人頗為期待。
而在肺癌這個最兇惡癌症上，卡瑞利珠單抗也取得了不亞於PD-1抑制劑領跑者們的突破。2019年的世界肺癌大會（WCLC）上，卡瑞利珠單抗一線治療非小細胞肺癌的III期試驗結果公佈。
對於EGFR/ALK基因突變陰性的肺癌患者，卡瑞利珠單抗聯合卡鉑+培美曲塞的標準化療方案使用對比單純標準化療，將患者的中位無進展生存期（PFS）從8.3個月延長到了11.3個月，疾病進展風險相對下降了39%[6]。
患者的中位無進展生存期（PFS）對比
在PFS獲益上，卡瑞利珠單抗聯合治療的療效，已經可以媲美其它PD-1抑制劑，同時試驗在OS方面也體現了明顯的獲益趨勢，對於中國肺癌患者來說，這種本土化的治療新選擇顯然非常重要。
同樣對中國患者意義格外重大的，還有卡瑞利珠單抗另一項重磅試驗——食管鱗癌二線治療的ESCORT試驗成功，中國的食管癌發病和死亡都佔到全球每年的一半以上，而且組織學特點以鱗癌為主，和西方國家迥異。
換句話說，食管鱗癌的治療，要以中國力量為主導來破局。在ESCORT試驗中，對比傳統的二線單藥化療，卡瑞利珠單抗將患者的生存期從6.2個月延長到8.3個月，患者的死亡風險下降了30%，PD-L1陽性患者的死亡風險更是下降42%[7]。
另一片中國專屬戰場——鼻咽癌上，卡瑞利珠單抗也打出了精彩的初期表現，成果同樣登上了《柳葉刀·腫瘤學》。
2018年9月，卡瑞利珠單抗治療鼻咽癌的兩項I期臨床試驗成果，合併發表了論文，這兩項試驗一項是卡瑞利珠單抗單藥二線治療，另一項則是合併現有的吉西他濱+順鉑標準化療方案，直接挑戰鼻咽癌患者的一線治療。
I期試驗的主要目標是衡量方案安全性和初步的抗腫瘤效果，卡瑞利珠單抗在這兩個目標上，表現都相當出色，單藥二線治療的客觀緩解率達到34%，一線聯合化療使用時，客觀緩解率更是高達91%[8]！
這兩個數據的意義，通過比較才能體現出來。先說二線治療，卡瑞利珠單抗的客觀緩解率，比其它PD-1抑制劑的數據還要稍好一籌，而鼻咽癌雖然對放化療敏感，但二線治療也同樣缺乏選擇，卡瑞利珠單抗絕對不缺用武之地。
至於一線治療加入卡瑞利珠單抗，提升就更明顯了，這是客觀緩解率從60%出頭到90%的提高啊[9]！而且這客觀緩解率，還不能用化療時代的眼光去看，因為免疫治療有著一旦緩解，就能長效獲益的特點。
腫瘤大小與基線相比的縮小情況（上）和患者PFS（下）（圖片來源：Lancet Oncology）
優秀，永遠是走紅的基礎，“網紅”艾瑞卡的成名，也同樣是厚積薄發，努力耕耘的結果，目前卡瑞利珠單抗治療肺癌和食管癌的適應症申請，已經在國內進入了優先審評流程，相信艾瑞卡會很快來到中國患者的身邊。
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[1] Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor[J]. Immunity, 1999, 11(2): 141-151.
[2] Dong H, Zhu G, Tamada K, et al. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion.[J]. Nature Medicine, 1999, 5(12): 1365-1369.
[3] Freeman G J, Long A J, Iwai Y, et al. Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation[J]. Journal of Experimental Medicine, 2000, 192(7): 1027-1034.
[4] Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2020.
[5] Finn R S, Ryoo B Y, Merle P, et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind, phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(3): 193-202.
[6] Fang W, Yang Y, Ma Y, et al. Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(10): 1338-1350.
[7] Huang J, Xu JM, Chen Y, Zhuang W, Zhang YP, Chen ZD, et al. Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: the ESCORT Study. In: Oral Presentation at the 15th OESO World Conference for Esophaeal Diseases (2019).
[8] Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2016, 388(10054): 1883-1892.
[9] Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216.
本文作者 | 應雨妍、譚碩
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