導 讀
重症新冠肺炎患者由於機械通氣、胃腸道反應等多種原因，單純飲食、腸內營養難以滿足目標營養需要量。中華醫學會腸外腸內營養學分會發布的《關於新型冠狀病毒肺炎患者的醫學營養治療專家建議》指出：基礎營養狀況較差的老年人和慢病患者感染後病情更加危重，營養治療是基礎治療手段，是新冠肺炎患者綜合治療措施的核心內容之一。對於存在經口進食或腸內營養禁忌證的患者，需要3~7天內啟動腸外營養。腸外營養不僅改善患者營養狀況，而且在疾病治療和成功脫離呼吸機方面有積極作用，有助於患者度過危險期，促進康復。
重症新冠肺炎患者發熱、蛋白質減少的比例顯著高於非重症患者，提示其能量消耗、蛋白質分解代謝更加嚴重，因此其營養治療也有別於其他患者，要求更高的蛋白質供給。谷氨醯胺（Gln）是人體內最豐富的一種遊離氨基酸。通過腸外營養補充Gln常用丙氨酰谷氨醯胺（Ala-Gln）注射液，不過目前國內外對其應用標準沒有明確的規定，缺乏統一的高級別證據的臨床應用指南，這就給臨床實際應用帶來很多困惑，比如：什麼情況下使用，使用多少劑量，使用多長時間？本文通過查詢UPTODATE、PUBMED、萬方數據庫及藥品說明書等資料，重點介紹Gln來源、作用、用法用量、使用療程、注意事項等方面的知識，以期給臨床合理應用提供參考。
1. Gln的供給來源
Gln化學名為2-氨基-4-甲酰胺基丁酸，是機體內含量最多的遊離氨基酸，佔肌肉中氨基酸含量的60%。Gln可以脫氨生成穀氨酸，再脫氨生成α-酮酸，用於合成非必需氨基酸。體內大多數組織均能合成Gln，由機體視情況需要合成、貯存、釋放。但在嚴重創傷、大手術、重症感染、腫瘤放化療等應激狀態下，其基礎代謝率增加50%～150%，其合成速率低於釋放、消耗速率，內源合成的Gln不能滿足自身需要，甚至會發生體內耗竭，此時需要由腸內或腸外營養額外補充，以滿足機體需要；從而達到改善機體代謝狀態，提高免疫力，預防臨床併發症的目的。
由於Gln溶解度低且不穩定，容易水解成穀氨酸和氨，加熱、滅菌條件下可生成有毒的焦穀氨酸和氨，故現有的複方氨基酸液中不含有Gln。Ala-Gln為合成雙肽，易溶於水，穩定好，在體內可分解為Gln和Ala，使腸外營養補充Gln成為可能。
2. Gln對機體的作用
Gln是機體內氮和碳的重要運載工具，參與機體內許多代謝過程，對幹細胞的分裂增殖起重要作用，既是DNA合成的調節劑、黏膜細胞RNA合成的重要能源物質，又是免疫系統中很多免疫細胞的重要燃料。危重症和創傷患者體內Gln水平明顯下降，而缺乏Gln將導致機體持續處於分解代謝狀態，腸黏膜細胞受損和細菌/內毒素移位，免疫功能受損等嚴重後果。因此，Ala-Gln在臨床修復腸道屏障，增強免疫防護，改善氮平衡等方面應用廣泛。Ala-Gln在體內分解為Gln和Ala，作為營養物質各自儲存在身體的相應部位並隨機體的需要進行代謝。其具體作用包括：
（1）Gln為機體提供必需的氮源，調節蛋白質的合成和分解，促進肌細胞的生長和分化。
（2）Gln是胃腸道黏膜細胞代謝必需的營養物質，能促進胃腸黏膜細胞再生，維持胃腸黏膜正常組織結構，預防和治療腸源性內毒素血癥。
（3）Gln具有重要的免疫調節作用，作為免疫細胞活動的重要燃料，維持機體免疫功能。
（4）Gln參與合成谷胱甘肽，提高機體抗氧自由基作用，穩定細胞膜和蛋白質結構，保護肝、肺、腸等重要器官的正常功能。
（5）Gln可以作為腎臟生成的氨的載體，直接參與氨的代謝，從而起到維持酸鹼平衡的重要作用。
（6）Gln可以通過糖異生作用生成葡萄糖，調節糖代謝。
3. Ala-Gln的適應證問題
歐洲臨床營養和代謝學會指南、加拿大臨床應用指南、中華醫學會腸外腸內營養臨床指南均推薦：需要腸外營養支持的危重患者或外科術後添加Gln，對於無營養風險的患者無須給予營養支持治療。Ala-Gln注射液適用於需要補充Gln腸外營養的患者，包括處於嚴重分解代謝和高代謝狀況的患者，主要用於創傷、燒傷、大中型手術後、骨髓及其他臟器移植、嚴重感染及其他處於應激狀態的危重病患者，也用於肝硬化、腫瘤患者術後、重型顱腦損傷、老年腸梗阻、膿毒症、重症急性胰腺炎、重症肺炎、腦血管意外昏迷等需要腸外營養的情況。對於未禁食5~7天用於保護胃腸黏膜，單用Ala-Gln補充蛋白質，存在嚴重腎功能不全（肌酐清除率<25ml/min）或嚴重肝功能不全等情況，屬於無指徵用藥或禁忌，需要避免腸外補充Ala-Gln。為了合理、安全、有效地使用Ala-Gln，建議臨床在適應證方面，嚴格把握，具體可以參考表1推薦。
表1 Ala-Gln注射液臨床合理應用標準參考
4. Ala-Gln的用量問題
Ala-Gln劑量根據分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。胃腸外營養每天供給氨基酸的最大劑量2 g/kg，通過本品供給的Ala和Gln量應計算在內，並且本品供給的氨基酸量不應超過全部氨基酸供給量的20％。即當氨基酸需要量為l.5 g/kg/d時，其中1.2 g氨基酸由載體溶液提供，0.3 g氨基酸由本品提供。當氨基酸需要量為2 g/kg/d時，其中1.6 g氨基酸由載體溶液提供，0.4 g氨基酸由本品提供。
如果按照體積計算，藥品說明書規定的每日給藥劑量為1.5~2.0 ml/kg（0.3 ~ 0.4 g/kg/d），每日最大劑量為2.0 ml/kg；而一項包括10個隨機對照研究的系統評價推薦為0.35~0.57 g/kg/d（按Gln計算），研究認為Gln雙肽用於腸外營養的治療作用存在劑量相關性，劑量達到或超過0.5 g/kg/d對臨床結局的影響方顯示出統計學意義，較大劑量的Gln雙肽（按Gln計最大劑量可達0.57 g/kg/d）可能有更好的效果。部分指南也引用了此研究，雖然說明書與指南對於給藥劑量稍有矛盾，但目前研究證據還是有一定侷限性，且說明書作為法律文書，是用藥指導的標準，因此建議以說明書的給藥劑量為標準。
5. Ala-Gln的溶媒問題
Ala-Gln是一種高濃度溶液，不可直接輸注。中國營養學會臨床營養學分會發布的《谷氨醯胺在危重症患者中臨床應用的專家推薦意見》中也指出重症患者在腸外營養中添加Gln，不推薦單純通過靜脈途徑補充。因此在輸注前，必須與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液相混合，然後與載體溶液一起輸注，混合輸注可以利用配伍的其他複方氨基酸改善氮平衡和蛋白質代謝，補充的Gln則作為一種特殊藥理營養素，沿著期望的代謝途徑發揮作用。如果單獨與5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉注射液配伍，不僅達不到患者的能量需求，更會造成補充的大部分Gln按照非預期代謝途徑而損失。
Ala-Gln注射液的稀釋要求：1體積的本品應與至少5體積的載體溶液混合（例如：100ml本品應加人至少500ml載體溶液），混合液中本品的最大濃度不應超過3.5%。另外需要注意不同的疾病狀態，與之配伍的氨基酸製劑應有所選擇，例如腎功能不全時應與9AA配伍，肝功能不全時應與15AA配伍，肝性腦病時應與17AA-H配伍應用等。
6. Ala-Gln的療程問題
Ala-Gln使用療程同步腸外營養的啟用和停止。胃腸黏膜細胞更新的週期為5天左右，即絨毛底部的幹細胞增殖分化長成腸黏膜細胞並移位到絨毛頂部所需的時間是5天左右，而機體內所貯存的Gln，大約能支持機體5天的需要，禁食5~10天左右，就會出現消化道症狀，甚至出現潰瘍、出血等。因此5~7天內胃腸道無法利用者或者入院後7~10天內不能建立充足的腸內營養，或者處於創傷等應激狀態需要儘早啟用腸外營養。Ala-Gln使用持續時間一般不超過3周，可能是基於長期腸外營養對腸道功能的恢復有負面影響的考慮，提示當患者胃腸道功能部分恢復後，應逐漸過渡至正常腸內營養。
7. 其他注意事項
Ala-Gln使用過程中應監測患者的ALP、ALT、AST和酸鹼平衡。對於代償性肝功能不全的患者，建議定期監測肝功能。Gln不適用於伴有嚴重肝臟疾病的患者（對有嚴重的肝硬化及其他代謝性疾病的患者，使用Gln導致的血氨增加可誘發肝性腦病甚至肝昏迷）。也不適用於嚴重腎功能不全的患者（肌肝清除率＜25 ml/min）。對於孕婦、哺乳期婦女、兒童使用本品的臨床資料不足，故不推薦使用。
另外，當本品輸注速率過快時，將出現寒顫、噁心、嘔吐，出現這種情況應立即停藥。建議輸注速率不應超過0.1 g/kg/h（以氨基酸供給量計算）。
參考文獻：
[1] 中華醫學會腸外腸內營養學分會. 新型冠狀病毒肺炎重症患者的腸內腸外營養治療專家建議[EB/OL]. 2020-1-30.
[2] Singer P, Berger MM, Berghe GVD, et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: intensive care[J]. Clin Nutr, 2009, 28(4):387-400.
[3] Canadian Critical Care Society. The canadian critical care nutrition guidelines in 2013: an update on current recommendations and implementation strategies[J]. Nutr Clin Pract, 2013, 29(1):29-43.
[4] 楊香瑜, 張韶輝, 郭珩, 等. 丙氨酰谷氨醯胺注射液臨床應用分析及合理性探討[J]. 中南藥學, 2017, 15(9):1338-1340.
[5] 中華醫學會. 臨床診療指南·腸外腸內營養學分冊(2008版)[M]. 北京:人民衛生出版社, 2009:21-22.
[6] Jiang ZM, Jiang H. The clinical efficacy of glutamine dipeptides on postoperative patients: an updated systematic review of randomized controlled trials from Europe and Asia(1997-2005) [J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2006, 86(23):1610-1614.
[7] 丙氨酰谷氨醯胺注射液藥品說明書.
閱讀更多 醫脈通呼吸科 的文章
