【醫療】中期機會——新冠疫苗的研發和進程

今天市場處於弱勢震盪,醫藥醫療等漲幅居前,通信電子等跌幅居前,市場的做多熱情不足,風險偏好趨於保守,資金的調倉換股動作很明顯。明顯看出來A股受美股的影響較小,並沒有因為美股的暴漲暴跌而大幅波動。

從策略上來講,我們應當轉向防禦,以防經濟形式的惡化,主要回避出口導向型企業,以及現金流較差的企業。從2018年的行情也能看出來,貿易戰對於一些企業的打擊比較大,出現了很多現金流斷裂以及質押平倉的問題。如果這次全世界經濟持續衰退,一些高負債高質押現金流又差的企業又會面臨同樣的局面,必須提高警惕。最佳的防禦性行業是醫療行業。

【醫療】中期機會——新冠疫苗的研發和進程

對於醫療行業某機構給出了三大方向。第一短期,建議大家去關注一季度表現比較良好的醫療器械,藥店和部分藥品消費品這些高性價比的成長板塊。第二中期,隨著一季報的出爐,4月份建議大家逢低去配置這些核心資產以及一部分業務會恢復比較快的標的,比如說像疫苗,手術產業鏈相關的一些植入性耗材。第三長線的話,建議大家去關注公共衛生補短板的機會。

1新冠疫苗的研發和進程

人類最終戰勝疫情的方式——疫情倒逼疫苗研發企業機會隱現。

疫苗發展歷史悠久,目前以蛋白/多糖疫苗和基因工程疫苗為主。從疫苗的發展史來 看,最早的牛痘疫苗發展於 18 世紀,屬於減毒疫苗,隨後通過毒株篩選和毒性減 弱,第一批減毒和滅活疫苗相繼面世,為人類健康做出了巨大貢獻。而隨著生物科 學的發展和基因組學的進度,20 世紀後半葉,疫苗的研發也進入新的時代,出現了 各類多糖結合蛋白疫苗和基因工程疫苗,使疫苗接種的範圍不斷擴大,並提高了接 種的有效率,降低副作用。

下圖:人類疫苗發展史

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各類疫苗的製作工藝各不相同,各有優劣。傳統的減毒、滅活類疫苗需要在獲取毒 株的情況下進行試驗,得到理想的弱毒株等,過程存在較大的試錯性,因此短期研 發成功的可能性較低。而在當下基因測序技術成熟的情況下,在已知病毒基因組後 進行基因工程疫苗研發的成功率將大大提高,同時也存在多種研發路徑可供選擇, 包括重組載體疫苗、核酸疫苗、重組亞單位疫苗等。

下圖:不同疫苗的平臺與路徑

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下圖:各類疫苗類型主要原理

【醫療】中期機會——新冠疫苗的研發和進程

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疫苗主要成分包括抗原、佐劑、防腐劑、穩定劑、滅活劑和其他相關成分。佐劑主要起到增強抗原特異性免疫應答效果,可同時增強體液免疫和細胞免疫,目 前鋁佐劑是唯一獲批的人用疫苗佐劑,主要包括氫氧化鋁和磷酸鋁。近年來關於鋁 佐劑的安全性是爭議重點,有相關研究表明鋁具有神經毒性,因此其安全性的臨床 試驗也非常重要。此外,新型佐劑的研發也是目前疫苗研發的熱點,GSK 的新型佐 劑目前也在新冠疫苗研發中積極發揮作用

下圖:商業化及臨床相關佐劑技術佐劑

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為保證有效性,疫苗通常會加入防腐劑,主要包括硫柳汞、苯酚(傷寒疫苗)、2- 苯氧乙醇(滅活脊髓灰質炎疫苗)等,而其中硫柳汞由於含貢,其安全性也受到較 大關注,目前疫苗廠商均在研發不含硫柳汞的疫苗。

此外,在疫苗製備過程中需加入適宜的穩定劑或保護劑,凍幹疫苗常用乳糖、明膠、 山梨醇等,保障疫苗存儲過程中的穩定性。

在製備滅活疫苗時,還需加入丙酮、甲醛、苯酚、去氧膽酸鈉表面活性劑等,這些 成分通常需要在後續純化過程中去除。

抗原根據成分可分為多糖類、脂質類和蛋白類等。多糖、脂質和核酸等抗原可引起 體液免疫反應,其主要原理為相同的單體聚合形成的多聚性抗原可同時與 B 細胞表 面抗體受體交聯,從而激活 B 淋巴細胞直接誘導其產生 IgM 抗體,但無法誘導細胞 免疫反應。而蛋白類抗體則可誘導 T 細胞輔助參與免疫反應,從而產生免疫原性, 併產生記憶性淋巴細胞,保持長時間的免疫原性。

下圖:體液免疫和細胞免疫原理

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從免疫反應的特點來看,各類疫苗均有其不同特點。減毒疫苗由於是完整的毒株, 因此免疫反應維持時間較長,但存在的風險也較大,並且減毒毒株的獲取和培養也 較為困難;滅活疫苗由於一般只引起體液免疫,因此保護性較弱,保護時間也較為 有限;重組載體疫苗的主要風險在於載體蛋白的免疫反應可能影響最終接種的有效 性;而核酸疫苗目前主要存在安全性顧慮,並未得到大規模使用

下圖:核酸疫苗與傳統疫苗相比的特點 類別 減毒疫苗 滅活疫苗

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從美國疫苗研發歷程來看,疫苗的整體研發時間正不斷縮短,但本次新冠疫苗仍需 1 年左右時間方可大規模使用。現階段大眾希望疫情得到儘快的控制,但疫苗的研 發工作並不是一蹴而就的,縱觀其研發史,從開始立項研究到最終疫苗面世,時間 可跨越數年至數十年,儘管現下現代醫學飛速發展,但仍需要接受疫苗研發是一個 較為漫長和艱難的過程。本次新冠病毒的研發工作所呈現的全球性高參與度是很多 疾病所沒有的,目前也已有部分疫苗進入臨床階段。但根據疫苗研發的流程,即使 對其實行快速審批,減少 II/III 期的臨床入組數量要求,也需要半年以上的有效性和 安全性觀察期,因此我們認為仍需要 1 年左右的時間才有可能大規模商業化使用。

2新冠疫苗研發,S 蛋白是關鍵

從冠狀病毒結構和機理來看,S 蛋白是疫苗研發的重點。冠狀病毒是病毒中的一個 大家族,形態多呈圓形,直徑為 80~160nm。目前已知並已定型的冠狀病毒分為 3 群,其中第 1 群和第 2 群為哺乳動物病毒,第 3 群為禽類病毒。冠狀病毒具有嚴格的 宿主特異性,種間傳播較為少見。冠狀病毒基因組為不分段的單股正鏈 RNA,介於 27~32kb 之間,是所有 RNA 病毒中基因組最大的。從病毒結構構成來看,其基因組編碼的結構蛋白有 4-5 種,他們分別為 S 蛋白(spike protein),核衣殼蛋白 N(Nueleoe 即 sid protein),膜蛋白 M(Membrane protein), 小膜蛋白 E(Small membrane protein)及血凝素酷酶 HE(Hemagglutinin-esterase)。其中血凝素酷酶 HE 主要存在第二群病毒。

S 蛋白:是伸出囊膜的棒球形的糖蛋白,長度為 20nm,它是冠狀病毒威力的 關鍵所在。S 蛋白促進病毒和宿主細胞表面受體介導的抗原蛋白和膜融合,也 是誘發細胞免疫和體液免疫的重要組成成分。S 蛋白在不同的冠狀病毒、同一 種病毒的不同毒株中,都存在差異性。完整的 S 蛋白是由 S1 和 S2 組成的蛋 白三聚體形成突起,其中 S1 形成成熟蛋白的球狀部分,包括受體結合區(RBD) 和高變區(HVR),而 S2 相對保守,包括一段內在的融合肽和兩段疏水的七次重複 區域(HR1 和 HR2)。成熟的 S 蛋白突起可與宿主細胞受體結合,誘導病毒包膜 與細胞膜及細胞膜之間的融合,與病毒的入侵感染密切相關。S 蛋白攜帶 B 細 胞抗原決定簇,誘導機體產生中和抗體,提供免疫保護。

M 蛋白:橫跨於病毒囊膜上,包括胞內膜的胞質域、跨膜域以及膜外的 N 親水 末端,是一種糖蛋白。M 蛋白主要負責病毒顆粒的組裝,具有高度保守的糖基 化序列。

N 蛋白:是一種核衣殼鹼性磷酸化蛋白,N 蛋白與基因組 RNA 在胞漿中結合 形成螺旋捲曲的核衣殼,並與 M、E 蛋白相互作用後包裹進入病毒衣殼內。

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E 蛋白:是一種小包膜蛋白,它與病毒包膜的形成有關,與 M 蛋白共同表達, 形成 E-M 蛋白複合體,產生病毒樣粒子(VLPS)。

HE 蛋白:主要存在於第二群病毒,是由二硫鍵連接的 65-70kD 蛋白質的二聚 體,在病毒粒子上形成短突起。HE 蛋白與 C 型流感病毒的血凝素蛋白有 30% 的相似氨基酸序列,可能是 C 型流感病毒 HEmRNA 與古老冠狀病毒基因組 RNA 兩者的重組。

從目前研究來看,新冠病毒主要通過 S 蛋白與人 ACE2 蛋白相結合,從而激活細胞 內吞作用使其順利進入人體細胞內並啟動病毒複製相關信號。因此,以 S 蛋白為主 的 RBD(受體結合區域)是疫苗研發的重點工作。

新冠疫苗兩家公司率先進入臨床,進度領先

康希諾基於腺病毒載體進行疫苗研發 在疫情出現後,康希諾與軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所聯合開發的重 組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)「Ad5-nCoV」,目前已經通過了臨床研究註冊 審評,獲批進入臨床試驗。從臨床試驗設計方案來看,I 期臨床預計 2020 年年底結束,主要進行安全性和計量 爬坡。從披露的臨床方案看,I 期臨床分低、中、高劑量三組,分別接受 1 次接種, 主要終點為 7 天內的不良反應。從新聞披露來看,目前 I 期 108 位受試者均已完成 接種。

下圖:康希諾新冠病毒臨床設計方案

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腺病毒載體疫苗安全性較好,可同時誘導體液免疫和細胞免疫。腺病毒(Adenovirus) 於 1953 年首次分離於健康人腺樣組織,是一類雙鏈線性 D N A 病毒。腺病毒毒性 較低,通常引起輕微感冒症狀,經基因改造後可保證安全性問題,其基因組可承載 異源基因,因此逐步成為一種重要的基因表達載體系統,目前研究最多的是人血清 型腺病毒 AdHu2 和 AdHu5。腺病毒可誘導體液免疫和細胞免疫,是一種較為理想 的疫苗載體。此外,腺病毒載體疫苗無需添加佐劑,可通過肌肉或粘膜免疫,易於 生產製備。

腺病毒載體疫苗主要問題在於激發免疫反應的有效性。由於人群中普遍存在針對常 見的人血清型腺病毒的中和抗體,因此將削弱相應腺病毒載體誘導的免疫反應。為 避免這一問題,研究者採用稀有人血清型或者其它種屬來源的腺病毒等作為疫苗載 體。

公司已有成功案例——埃博拉病毒疫苗。公司目前已成功上市的埃博拉病毒疫苗 Ad5-EBOV 於 2017 年 10 月在國內批准上市,作為應急使用和國家儲備,該疫苗也 是基於 5 型複製缺陷型腺病毒載體,同時埃博拉病毒同屬於冠狀病毒,因此兩者的 開發工藝有一定的相似性,埃博拉病毒疫苗的研發成功也為公司新型冠狀病毒的研 發提供了一定的保證。

從原理來看,腺病毒載體疫苗可誘導人的體液免疫和細胞免疫反應。公司的埃博拉 病毒疫苗將埃博拉糖蛋白 EBOV-GP 的基因放入腺病毒載體基因組內,因此腺病毒 可表達相應埃博拉糖蛋白,疫苗進入人體內可刺激 B 細胞和 T 細胞來誘導人的免疫 力,B 細胞發揮體液免疫效應,T 細胞發揮細胞免疫作用機制。

【海外 mRNA 疫苗進入臨床,尚未有相關上市產品】

mRNA 技術用於藥物和疫苗研發是當下熱點技術,發展迅速。mRNA(信使 RNA) 是遺傳過程中的重要一步,負責將遺傳密碼翻譯成具有功能的蛋白質。1989 年, Vical Incorporated 公司率先開始使用 mRNA 進行藥物研發,他們將其放入脂質體 中併成功地將其運輸至細胞內。這標誌著 mRNA 可以成功地從體外運輸至體內並編 碼相應蛋白質,也為 mRNA 在醫藥的運用提供基礎,而且 mRNA 不存在整合進宿 主細胞的風險,這也保障了 mRNA 作為疫苗或藥物的安全性。mRNA 相關研究活 動逐漸頻繁,而隨著技術的發展,其運用也逐漸豐富。

當 mRNA 作為疫苗使用時,其具有較好的免疫原性優勢,可誘導細胞免疫反應。在細胞內核糖體幫助下可翻譯相關抗原蛋白,抗原蛋白通過 MHC I/MHC II 類路徑 可順利誘導細胞免疫反應。而且 mRNA 自身作為抗原也可以通過 MHC II 類途徑激 發 B 細胞和 CD4+ T 細胞免疫反應。因此,相比蛋白類疫苗,mRNA 疫苗自身可作 為佐劑來產生更強的免疫原性和更長的免疫時間。此外,相較於 DNA,mRNA 疫 苗不需要任何核定位信號,同時它不會轉錄進宿主基因組,保證了一定的安全性。但 mRNA 在生理條件下的不穩定性及其自身引起的免疫反應也為其運用增加了障 礙。目前尚未有正式的 mRNA 疫苗進入大規模商業化使用階段,因此 mRNA 疫苗 的安全性還需要進一步認證。

【醫療】中期機會——新冠疫苗的研發和進程

Moderna 是 RNA 藥物和疫苗研發獨角獸企業,技術積累較為深厚,新冠疫苗研發 進展迅速。Moderna 成立於 2010 年,成立至今始終以 RNA 技術為核心,是行業 內的龍頭企業,目前已與阿斯利康、默克、Vertex、Alexion 等公司達成合作。在新 冠疫情出現後,公司便積極開展疫苗研發工作,從時間軸來看,公司在 3 天內確定 RNA 序列,28 天生產出第一批試驗疫苗,並於 3 月 16 日宣佈進入 I 期臨床階段。

從公司臨床設計來看,整體安全性觀察期長於康希諾,預計將晚於康希諾完成 I 期 臨床。由於 mRNA 疫苗屬於新技術,目前尚未有商業化的產品,因此其有效性和安 全性是業界關注的重點,從臨床設計方案來看,公司對安全性的考慮也較為完善,整體觀察期達 394 天,因此從時間軸長度來看,該疫苗的臨床將稍晚於康希諾的產 品。

目前公司已有 2 個 mRNA 流感疫苗完成 1 期臨床,從小規模臨床數據來看,疫苗 的有效性較好,但安全性值得關注。

在 H10N8 流感疫苗 mRNA-1440:201 位健康志願者接受不同劑量的疫苗或者 安慰劑的注射。試驗結果表明,以血細胞凝集抑制(HAI)>1:40 為標準,肌內 注射 100µg 有效性達 100%;以微量中和(MN)>1:20 為標準,有效性達 87%。

【醫療】中期機會——新冠疫苗的研發和進程

H7N9 流感疫苗 mRNA-1851:156 位健康志願者接受了疫苗或安慰劑的注射。試驗結果表明,以血細胞凝集抑制(HAI)>1:40 為標準,肌內注射 10µg,25µg 和 50µg 疫苗有效性達 36%,96.3%和 89.7%的。以微量中和(MN)>1:20 為 標準,10µg,25µg 和 50µg 有效性達 100%,100%和 96.6%。

除了新冠疫苗外,公司基於 mRNA 技術在疫苗領域還有多個產品進入臨床階段,包 括鉅細胞病毒(CMV)疫苗、寨卡病毒疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗等、人 類偏肺病毒感染症(HMPV)疫苗、以及 H7N9 流感疫苗等。

風險提示:疫苗研發和臨床開發風險,研發失敗風險較高;疫情進展存在不確定性,疫情可能隨時間和防控措施而消失;疫苗商業化風險

呂長順(凱恩斯) 證書編號:A0150619070003。【以上內容僅代表個人投資建議,不構成買賣依據,股市有風險,投資需謹慎】


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