新型抗體-藥物偶聯物（ADC）在前線治療方案都用盡的轉移性乳腺癌患者中顯示出高應答率。目前，有幾種靶向三陰性乳腺癌（TNBC）中的細胞表面標記物-即TROP-2、LIV1、HER2和HER3的ADC藥物取得了重大進展。
新型抗體-藥物偶聯物（ADC）將有高特異性靶向功能的單克隆抗體藥物的和高活性的小分子細胞毒藥物相結合構成的新型藥物，進入靶向細胞後，其中藥物接頭部分被溶酶體降解，在癌細胞內釋放細胞毒性小分子藥物，從而導致細胞凋亡。
抗體偶聯藥物結構圖(Courtesy: By Bioconjugator )
簡單來說，ADC藥物就是將一個抗體靶向藥與化療藥結合到一起，使其能精準找到癌細胞，然後釋放化療藥物殺傷癌細胞，正常細胞不受化療藥殺傷。理想的ADC由三個部分組成：
- 用於腫瘤相關抗原的高選擇性單克隆抗體（mAb），在正常（健康）細胞上表達受限或無表達；
- 一種有效的細胞毒性劑（具有高全身毒性的小分子藥物，常為化療藥），釋放到癌細胞內誘導靶細胞死亡；
- 在循環中穩定連接兩頭藥物的連接子，能在靶細胞中有效釋放細胞毒性劑。
覆蓋90%三陰乳腺癌，sacituzumab govitecan有望年中上市
sacituzumab govitecan（IMMU-132）是一種新型、首創的抗體藥物偶聯物（ADC）藥物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）的代謝活性產物SN-38偶聯而成。TROP-2是一種在90%以上的三陰乳腺癌中表達的細胞表面糖蛋白。
108例患者的II期研究數據評估結果顯示，sacituzumab govitecan誘導的總緩解率為34%，中位緩解持續時間為9個月。疾病控制率高達45%，而且74%的患者至少在一次CT檢測中發現了靶病灶縮小。一旦有效，IMMU132的療效持續時間7.6個月，所有患者的無進展生存期5.5個月，中位總生存期高達12.7個月。
去年年底，Immunomedics公司已經向FDA提交了一份生物製品許可申請（BLA），尋求批准sacituzumab govitecan用於先前已接受過至少兩種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌患者。最終審批確定日期為2020年6月2日。目前，該公司也正在對sacituzumab govitecan治療轉移性三陰乳腺癌開展驗證性III期臨床研究。
疾病控制率97.3%，FDA已批准抗體偶聯藥DS-8201
[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan（又名：DS-8201）是靶向HER2的創新抗體偶聯藥物（ADC），它將靶向HER2受體的全人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑制劑連接在一起。這款ADC能夠在抗體上連接更多的細胞毒素，從而可能具有更好的殺傷腫瘤的效果。
2019年12月20日，DS-8201被美國FDA批准，用於治療患有不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的成年患者，該患者已接受兩種或更多種先前基於抗HER2的治療。
該批准基於II期DESTINY-Breast01試驗，184名患者平均接受過6種前期療法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等。試驗結果顯示，接受DS-8201治療的患者達到60.9%的客觀緩解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位緩解時間（DOR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月。
靶向LIV-1，Ladiratuzumab Vedotin試驗招募中
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)是由一種抗LIV-1受體通過可由蛋白酶裂解的連接物連接到微管破壞劑組成的抗體偶聯藥物。
在2019年SABCS上，Ib / II期研究顯示了Ladiratuzumab Vedotin與PD-1抑制劑pembrolizumab（派姆單抗，Keytruda）聯合治療在局部晚期或轉移性三陰乳腺癌患者中數據。在26例可評估患者中，聯合療法的ORR（客觀緩解率）為54％。Bardia指出，使用該聯合療法，大多數患者（> 90％）的腫瘤均有一定程度的下降。
該聯合用藥的Ⅰ/Ⅱ期研究還在進行中，共計劃納入97例患者，預計完成日期為2020年5月(NCT 0310957)，目前仍可以申請入組該試驗。
疾病控制率100%，靶向HER3抗體偶聯藥U3-1402閃亮登場
U3-1402是日本第一三共製藥研發的HER3抗體偶聯體藥物，由HER3抗體patritumab和新型拓撲異構酶I抑制劑DX-8951衍生物（DXd）組成。HER3在多種癌症中過表達，包括肺癌、結直腸癌和乳腺癌等。
HER3在乳腺癌中的過度表達與生存率降低有關，但目前尚無批准的針對HER3的療法，這使其成為人們極為關注的治療靶標。為此，正在進行的I / II期研究（NCT02980341）正在探索ADC藥物U3-1402在HER3過表達的乳腺癌患者中的安全性和有效性。初步研究結果顯示，42位患者的中位隨訪時間為10.5個月，U3-1402的ORR（客觀緩解率）在所有劑量組均為42.9％。這包括4 mg / kg劑量治療的患者的ORR為40％，6.4 mg / kg劑量治療的患者為60％。DCR（疾病控制率）為90.5％，4 mg / kg劑量組為86.7％，6.4 mg / kg劑量組為100％。
小結
三陰乳腺癌（TNBC）約佔所有乳腺癌比例的15%，50歲以下女性中更為常見。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達的乳腺癌，進展迅速，預後極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法（如羅氏赫賽汀Herceptin）均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。
然而，新型抗體偶聯藥物的研發進展，給三陰乳腺癌患者帶來了巨大的治療希望，我們希望2020年會有更多成功的研究數據報道。
來自：onclive
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