天壇中樞淋巴瘤專欄
第4期 之演講整理
神外前沿訊，由北京天壇醫院血液科主辦的2018原發性中樞神經系統淋巴瘤診治進展多學科論壇於7月7日-8日在京舉行。目前，原發性中樞神經淋巴瘤的治療模式早已發生巨大轉變，聯合化療是首選治療手段，相關內容詳見[會議紀要]2018原發性中樞神經系統淋巴瘤診治進展多學科論壇舉行
在本次會議上，中國人民解放軍海軍總醫院神經外科王亞明教授做學術報告《原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)的立體定向活檢》，發言要點：2011年前我們總結過118例中樞淋巴瘤的活檢，多發病例55例，佔比更高，小腦腦幹等佔比也很高，主要是和我們做的活檢工作相關，單發的可能直接做手術了。現在立體定向技術有了長足的發展，現在很多之前不能做的病變，現在可以做活檢了。
演講PPT及要點：(已獲發言者審核)
一、PCNSL簡介及我科診斷經驗
原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是臨床少見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas, NHL），發病佔中樞神經系統原發性腫瘤的1%~3%(4%~6%)，年發病率為0.46/100 000 ,流行病學資料顯示PCNSL的發病率近年來明顯增高。
截止2018年6月20日我科立體定向活檢+切除病理學證實CNSL共867例，其中繼發性淋巴瘤43例。2017年1月-2018年6月，活檢191例，有逐年增加的趨勢，與國際流行病學資料相符。
二、PCNSL的診斷
●診斷是治療的先導（診斷和鑑別診斷）
●PCNSL“同病異像、異病同像”現象廣泛存在
●神經病理學仍舊是診斷的金標準
●對於無法切除病變獲得病理的，定向活檢術最適合
臨床資料(回顧性研究):對2011年12月前資料完整的118例進行總結，其中框架立體定向引導活檢71例；CAS-R2型無框架立體定向機器人引導活檢47例；MRI活檢95例；氫質子磁共振波譜成像(1H- MRS) 引導14例；PET-CT功能成像引導3例；立體定向引導神經內鏡活檢6例。
病例資料:男性73例，女性45例，男:女=1.6:1，年齡11~83歲（平均53.4±15.9歲），其中51~70歲的病例超過半數，比國外文獻報道的平均發病年齡低10歲左右，這種差異是否與人種有關尚缺乏明確的證據支持。
首發症狀到確診的時間（3.47±6.65個月），病程在3個月以內的佔78.75%，其中57.5%的患者病程在1個月以內。臨床症狀與腫瘤的佔位效應及病灶的部位有關。本組單發63例（53.4%）多發病灶55例（46.6%）,與文獻報道多發病灶佔20%~40%有差異，這與本組患者來源的特殊性有關。
常見受累部位是大腦半球、基底節和胼胝體，好發於腦內血管周圍間隙分佈區域和腦室旁等大腦中線區域。
病理類型:文獻報道免疫功能正常的PCNSL患者中，90%病理類型是瀰漫大B細胞淋巴瘤，其中多數來源於生髮中心。其他B細胞組織類型包括免疫母細胞性淋巴瘤和淋巴母細胞淋巴瘤。T細胞型不到4%。本組117例病理類型為B細胞類型，1例為T細胞型。
PCNSL定向活檢併發症:手術出血直接相關死亡1例，靶區或針道少量出血，小血腫（<10ml），導致神經功能障礙、但保守治療 5例；血腫較大，嚴重神經功能障礙，置管和開顱血腫清除者3例；沒有嚴重顱內感染。
三、提高PCNSL定向活檢診斷率的技術：
1.三維計劃軟件的發展
三維重建對穿刺路徑的每個層面映射點和周圍結構顯示。避開腦室、側裂、靜脈竇等重要結構，防止副損傷。
手術路徑“三維立體”可視性規劃，設計穿刺針從病灶的長軸穿過，能夠完成“病灶周邊—病灶中心—對側周邊”的取材方式，有助於提高活檢陽性率。
腦室壁、橋臂多發淋巴瘤的活檢
通過立體定向活檢取得病理標本，不僅可以明確診斷疾病，對標本進行免疫組化，檢測C-MYC、BCL-6、BCL-2表達，對於治療也具有很重要的指導意義。
病例：杜某，男性，62歲，主訴：嗜睡3月餘，因瞌睡行顱腦MRI提示顱內多發佔位，考慮多灶性腦白質病，予以大劑量甲強龍衝擊治療症狀明顯好轉，複查顱腦MRI提示病變縮小；激素減量後症狀再次加重。
檢查報告
行甲氨蝶呤+利妥昔單抗+替莫唑胺(TZM)聯合化聯
2.先進醫學影像技術引導的活檢——指導靶點的選擇
氫質子磁共振波譜分析(1H-MRS) 引導活檢
●1H-MRS-腦功能成像；
●測定感興趣區氫質子波譜變化-間接對病變組織代謝、生化環境進行定量分析；
●反映的功能性代謝異常往往早於病理形態學改變；
●可根據不同感興趣區的代謝特徵來研判病灶內部成份和邊界,指導活檢靶點和取材範圍，取材時可以貫穿不同代謝水平的感興趣區，對診治的指導意義更大。
病例：男性，50歲，顱內多發佔位
正電子發射斷層成像（PET）引導活檢
●PET“生化顯像”和“分子成像”技術；
●測定感興趣區對示蹤劑的攝取,分析病灶及其周圍組織的功能代謝狀態；
●真實反映感興趣區功能代謝的成像。
（PET/CT）引導活檢的優勢
●CT掃描獲得解剖結構的空間位置信息和定位基準點信息；
●PET 掃描獲得組織生化信息.功能信息,並將其融合疊加在CT解剖圖像之上；
●感興趣區的生化信息、功能信息和解剖結構信息同時同軸顯示，實現互補結合，是“功能圖像”引導的定向活檢。
3.神經內鏡結合的直視下活檢
腦室病灶在活檢中容易出現出血，和內鏡結合，可以及時進行內鏡下電極止血，使得檢查更加安全。
四、典型中樞神經系統原發性淋巴瘤
五、CNSL診治中的困惑
雖然目前立體定向活檢技術的發展已經在很大程度上助力了中樞神經系統的淋巴瘤的診斷，但是仍有諸多問題待我們進一步探究。
問題一：鑑別診斷—影像診斷能否確定診斷
部分影像學考慮淋巴瘤的患者，在活檢後證實為其他疾病。
問題二：取材方法個體化，活檢獲得病理or切除腫瘤
手術切除病灶儘量避免，只用於活檢。
有意而為之不可取！
●立體定位活檢>常規開顱手術；
●手術切除不能夠提高病人的生存率，導致神經系統症狀的惡化，推遲化療開始時間；
●腦疝短期脫水藥物不能解決。
●有些病例確實適合進行手術治療：比如下圖患者，顱高壓症狀明顯，隨時有生命危險，手術可以減低腫瘤負荷，為患者獲得化療機會。所以具體到每一個人患者，治療的選擇應該注重個體化。
問題三：定向活檢，病理診斷前激素減輕水腫？
●激素可以快速減輕患者症狀，改善KPS評分，但是激素具有細胞溶解性，顯著降低腫瘤在影像學上的增強，縮小腫瘤的體積，影響腫瘤的病理學診斷。在明確病理診斷前，如果沒有明顯的佔位效應，不建議使用激素或謹慎使用激素；
●在明確病理診斷後可以立即使用激素，可以快速緩解患者症狀，改善PS評分，為後期開始的化療奠定基礎；
●2016年指南中建議明確病理診斷後，激素衝擊。
問題四：罕見中樞神經系統淋巴瘤的治療（神經淋巴瘤病；腦膜淋巴瘤病；大腦半球淋巴瘤病）
●病例一：患者顱內未見明顯的佔位，但三叉神經，面神經，周圍神經增粗，PET-CT提示脊髓高代謝，行脊髓被跟活檢提示：神經淋巴瘤病。神經淋巴瘤病(neurolymphomatosis)是一種罕見的臨床疾病，以顱神經、神經叢、神經根、末梢神經的損害為主要表現，可以單獨發生或者繼發於系統性或原發性中樞神經系統淋巴瘤。
●病例二：腦膜病變，行立體定向活檢病理結果提示：淋巴組織增生，不除外粘膜相關B細胞淋巴瘤。
病例三：大腦半球淋巴瘤病：極罕見情況下，PCNSL表現為瀰漫浸潤性病變，而不形成局部腫塊，稱之為腦淋巴瘤病（lymphomatosis cerebri，LC），被認為是PCNSL的一種變異類型。大腦淋巴瘤病的MRI多表現為雙側瀰漫性白質改變，T2和FLAIR序列高信號，一般無強化，但少數病例報道有針尖樣強化，也有彌散加權成像彌散受限，PET-CT表現為病變區高代謝狀態。
病例四：血管內淋巴瘤顱內浸潤播散 血管內淋巴瘤病（intravaseular lymphoma，IVL）的臨床表現多樣，與腫瘤細胞累及的部位相關，最常累及皮膚和中樞神經系統，常表現為皮膚斑片或皮下結節，進展性認知功能障礙等神經系統症狀，其他還可出現不明原因發熱、體重減輕、乏力、消化道症狀、腎病綜合徵。
演講者簡介
王亞明 天壇醫院神經外科醫學博士，海軍總醫院神經外科醫院神外三病區主任，副主任醫師，科室行政副主任。從事神經外科22年（1993年6月工作），現為中國人民解放軍科學技術委員會第九屆神經外科學專業委員會功能學組委員，北京醫學會神經外科學分會第一屆青年委員會委員，海軍總醫院後備人才庫成員。在國內核心期刊上以第一作者發表專業論文30篇，國外期刊SCI論文一篇。主編《立體定向腦組織活檢技術》；副主編《原發中樞神經系統淋巴瘤》；參編專著5部。完成北京市科委“首都特色醫療項目”課題一項《立體定向腦組織活檢技術在神經疾病診斷中的應用》；共同完成首都醫學發展基金課題一項《三維可視化圖像引導技術在內鏡經蝶手術中的應用》。參與研究項目《旋轉式伽馬刀治療神經外科疾病的基礎和臨床研究》獲中國人民解放軍醫療成果二等獎（證書編號2012-2-34-7），《現代腦立體定向技術在神經外科的臨床應用研究》獲得中國人民解放軍醫療成果二等獎（證書編號2014-2-30-5），《中樞神經系統黑色素細胞腫瘤的臨床影像學研究》獲得中國人民解放軍醫療成果三等獎（2010-3-183-2）。技術特色優勢：1、現代立體定向手術：立體定向腦內病灶活檢、立體定向清除腦內血腫、立體定向間質內放療手術、三維可視化圖像引導神經內窺鏡技術，立體定向引導腦內深部電極植入探測癲癇灶技術，立體定向治療腦內膿腫、腦內異物等。2、機器人輔助腦神經外科手術，三維可視化圖像引導的神經外科手術。3、腦膠質瘤、腦膜瘤、垂體瘤、顱咽管瘤、聽神經瘤、膽脂瘤、腦轉移瘤、生殖細胞瘤、及脊髓腫瘤的顯微手術切除；4、腦積水、小兒顱內腫瘤、神經系統先天發育畸形，腦血管病，腦內脫髓鞘病灶的診斷和治療。
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