2019年年底，一場突如其來的新型冠狀病毒（病原體為SARS-CoV-2）感染的肺炎疫情席捲全國， 截至2020年2月25日，全國累計感染患者77779例。瞭解病毒及其致病機理，有助於人們正確認識併科學防治、應對疫情。
SARS-CoV-2病毒顆粒模式圖
（來源：David S. Goodsell）
SARS-CoV-2病毒顆粒渲染圖
認識病毒
病毒（Virus）是由一個核酸分子（DNA或RNA）及外部包裹的保護性蛋白質外殼構成的非細胞形態，通常寄生於動物、植物和細菌中。一般來說，病毒直徑較小，為10～300納米，只能通過掃描電子顯微鏡和透射電子顯微鏡觀察。荷蘭微生物學家和植物學家馬丁努斯·貝耶林克克（Martinus Beijerinck）於1898年到1899年發現了首個病毒——菸草花葉病毒，菸草花葉病毒也是首個被結晶出的單體病毒。
●病毒是生命嗎
具有細胞結構、以核酸為遺傳信息載體、能夠自我複製的機體被稱為生命/生物。細胞中時刻進行著千萬種不同的生化反應和伴隨著能量代謝。已知的生物包括原核生物、原生生物、真菌、植物和動物五大類群。病毒雖然也具有高度有序的結構，但病毒顆粒中無生化反應和能量代謝，其自我複製必須依賴於宿主細胞，因此只能視作類生命體。
●病毒的起源
從理論上講，只要有生命存在，病毒就能夠存在。目前關於生命體起源的研究日臻完善：約40億年前最早的生命誕生，約20億年前最早的多細胞生物誕生，直到埃迪卡拉紀生物和寒武紀生命大爆發，才產生了目前地球上幾乎所有生物類群的祖先。然而，囿於無法形成化石，病毒的起源尚不清楚。目前為止主要有三種主流觀點：逆向理論、共進化理論和細胞起源理論。逆向理論認為，病毒最初是寄生於大細胞中的小細胞，在寄生生活過程中逐漸丟失大部分基因。共進化理論認為，病毒是遠古地球上的蛋白質—核酸複合物，與細胞同時出現，共存至今。細胞起源理論認為，病毒可能來自生物細胞中“逃離”的DNA或RNA，尤其是質粒和轉座子。
●病毒的分類
病毒的形態、宿主、遺傳物質和生命週期各不相同，依據不同標準可以將其分為不同的類群。
病毒形態各異，有螺旋形、規則的正二十面體形、複合型結構以及包膜型結構等。其中，包膜型病毒在病毒體外包被有宿主細胞膜改造成的脂質膜結構，通過膜融合的方式出入宿主細胞，其感染性也依賴於包膜。
根據寄生宿主不同，可以將病毒簡單地劃分為動物病毒、植物病毒和細菌病毒（即噬菌體）。其中，動物病毒常見的是正二十面體形，噬菌體則是典型的複合型結構。
病毒的核酸物質可以是DNA或者RNA、單鏈或雙鏈、環狀或線狀。依據遺傳物質的差別病毒主要分為DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以DNA作為核酸物質，又分為雙鏈DNA病毒和單鏈DNA病毒。例如，皰疹病毒就是雙鏈DNA病毒。RNA病毒分為雙鏈RNA、正義單鏈RNA及反義單鏈RNA病毒。本次集中暴發的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以及嚴重急性呼吸道綜合徵冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合徵冠狀病毒（MERS-CoV）和會引起普通感冒的冠狀病毒都屬於正義單鏈RNA病毒。這些病毒進入細胞後，其遺傳物質——正義單鏈RNA(+ssRNA)可直接作為模板進行自我複製以及蛋白質翻譯。反義單鏈RNA（-ssRNA）病毒的遺傳物質是互補的RNA單鏈，利用病毒本身所攜帶的RNA聚合酶轉錄產生正義鏈方可進行自我複製。狂犬病毒和埃博拉病毒都屬於-ssRNA病毒。正在開發用於治療埃博拉病毒的瑞德西韋（Remdesivir）就是基於其對RNA聚合酶的抑制作用而發揮療效。此外，還有一種病毒為逆轉錄病毒，包括單鏈RNA逆轉錄病毒和雙鏈DNA逆轉錄病毒。逆轉錄病毒依靠自身逆轉錄酶將RNA逆轉錄為DNA並整合到宿主基因組中，導致宿主細胞子代仍舊攜帶病毒遺傳物質。其中，艾滋病病毒就屬於單鏈RNA逆轉錄病毒。
冠狀病毒
冠狀病毒（Coronaviruses, CoVs）是一類具有囊膜的單鏈RNA病毒，呈球形或橢球形，上有規則排列的囊狀膠原纖維突，形似皇冠狀，故而得名。該病毒囊膜由雙層脂質組成，穿插膜蛋白和刺突蛋白，某些種類的冠狀病毒還會有血凝素。病毒內部為RNA和衣殼蛋白組成的核蛋白核心，呈螺旋式結構。
世界上首個被記錄的由冠狀病毒所引發的疾病是貓的傳染性腹膜炎。但是，直到1937年，科學家才首次從雞體內分離到了冠狀病毒。該病毒可感染哺乳動物和鳥類的呼吸道和消化道，引發多種疾病。直到2003年之前，已知能夠感染人類且致病的冠狀病毒普遍較為溫和，如229E、OC43等。從2003年嚴重急性呼吸道綜合徵SARS暴發以來，人類又陸續發現了另外幾種新型的致病冠狀病毒，其中，SARS-CoV、MERS-CoV和新發現的SARS-CoV-2會引發嚴重呼吸系統疾病。
冠狀病毒屬於網巢病毒目冠狀病毒科，下分為冠狀病毒和環曲病毒兩個亞科。其中，冠狀病毒亞科有α、β、γ和δ共4個屬，β屬冠狀病毒又可分為4個獨立的亞群A、B、C和D。疫情發生後，眾多病毒學專家和團隊迅速開展研究，已基本確定SARS-CoV-2與SARS-CoV同屬β屬B亞群，且都來自蝙蝠（由於研究開展時間尚短，目前蝙蝠來源是共識，但具體來源物種尚存在爭論）。
中國科學院武漢病毒研究所石正麗研究員團隊通過分析7個保守的非結構蛋白序列和全基因組序列，發現SARS-CoV-2與SARS-CoV具有基因組序列相似性，與蝙蝠來源的冠狀病毒具有極高的同源性。研究證實SARS-CoV-2與SARS-CoV通過結合相同的受體--血管緊張素轉化酶2(ACE2 )入侵細胞，ACE2存在於呼吸道上皮和腸上皮，從分子層面證實了新型冠狀病毒感染者肺炎和腹瀉症狀，以及糞口傳播的可能性。
蝙蝠屬於哺乳動物綱翼手目，是唯一會飛行的哺乳動物。蝙蝠在飛行時能耗極高，體溫可達40℃。極高的基礎代謝水平、氧化應激水平以及超強的DNA損傷修復能力和特有的免疫應答系統使得蝙蝠非常長壽，鮮少患病，並且能與多種病毒和平共處。蝙蝠是大規模群居動物，群體數目可達數萬甚至百萬只，各種病毒在群體中相互傳染、進化，導致其成為巨大的病毒庫。自然條件下蝙蝠體內的冠狀病毒不會直接使人致病，但可通過野生動物等中間宿主傳播從而致病。例如，傳播SARS-CoV的果子狸以及目前尚未定論的可能會傳播SARS-CoV-2的水貂、蛇、穿山甲等，都可能成為病毒傳播的中間宿主。一次次慘痛的教訓證明，遠離野生動物，瞭解並尊重自然界的平衡，其實是拯救人類自己。
病毒的毒性
與細菌不同，病毒不能獨立於細胞存活，但可以在溼度、溫度適宜的飛沫中存活並傳播。已有研究表明，SARS-CoV-2在飛沫中可以存活1天，在光滑表面甚至可以存活2天。不過，冠狀病毒感染依賴於其外層包膜，後者對熱和脂溶性試劑敏感。因此，預防冠狀病毒感染應佩戴口罩並謹防糞口傳播。此外，高溫處理以及75%乙醇等消毒劑也可有效滅活病毒。
病毒對宿主的損傷首先來自對細胞物質和能量耗竭式的利用。例如，埃博拉病毒會無差別地攻擊所有細胞和組織，最終使整個機體崩潰，臨床表現為嘔血、器官瓦解、全身潰爛致死。但是，致病病毒對人體的殺傷作用還不止於此。例如，肝炎病毒會導致肝損傷和纖維化，艾滋病病毒可特異性殺滅免疫T細胞致使免疫系統崩潰，人乳頭瘤病毒（HPV）則會促使宮頸上皮細胞癌變。
利用抗生素可治療常規的細菌感染，其原理在於抗生素能破壞細菌的膜結構等。但是，病毒不同於細菌，其寄生於細胞內部，理論上講抗生素對病毒是無效的。患者在受到病毒感染後會啟動自身免疫系統，通過炎性反應試圖清除病毒感染的細胞，臨床表現為發熱。以SARS-CoV-2為例，該病毒感染肺泡表皮細胞後，機體會調動大量免疫細胞以對抗病毒，當自身免疫力不足以消滅病毒感染時，肺泡會不斷損傷，同時伴隨著免疫細胞大量死亡、免疫因子急劇上升（免疫風暴），最終會導致患者病情加重，CT表現為白肺。
人類社會既往傳播性廣的病毒性傳染病主要包括病毒性感冒、SARS、中東呼吸綜合徵MERS、艾滋病和埃博拉出血熱等。靶向病毒關鍵生命過程和蛋白的藥物已經上市。得益於醫學和科學的高速發展，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）剛剛出現不久，廣大臨床和科研工作者就已經在抗病毒成藥和潛在藥治療方面開展了大量的研究工作。
干擾素-a（Interferon α），具有廣譜抗病毒、提高免疫的效果。生理條件下，病毒感染細胞後數小時，細胞內就能產生干擾素，一方面抑制病毒蛋白合成，另一方面促進免疫細胞殺傷被病毒感染的細胞。
奧司他韋（Oseltamivir），抗流感藥物，通過抑制神經氨酸酶從而抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞。對於確診的COVID-19輕症患者，醫生多給予此類藥物治療。
利托那韋（Ritonavir）/洛匹那韋（Lopinavir），HIV蛋白酶抑制劑，抑制新病毒的成熟，已廣泛應用於艾滋病治療，目前部分COVID-19患者也在使用，且自述有效。
利巴韋林（病毒唑，Ribavirin），核苷酸類似物，被病毒整合進入RNA後可抑制新病毒RNA的合成。但是，臨床研究發現該藥物會被冠狀病毒的核酸酶ExoN識別並糾正，以至於高濃度藥物才有效。
瑞德西韋（Remdesivir，GS-5734），核苷酸類似物，是SARS-CoV-2肆虐以來的明星藥物之一，能夠競爭性抑制病毒特有的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）活性。與利巴韋林相比，該藥能夠逃避ExoN的識別。多項研究報道，瑞德西韋對於多種冠狀病毒都具有顯著抑制效果，包括SARS、MERS以及其他蝙蝠冠狀病毒。
2020年1月31日，國際知名學術期刊《新英格蘭醫學》（NEJM）上刊出了一篇名為“美國首例新型冠狀病毒感染”的報道，文中詳盡地介紹了該病例的診斷、臨床表現、治療管理等過程，並提及醫務人員在給患者使用了抗病毒新藥——瑞德西韋（Remdesivir）後，第2日患者的臨床症狀即有好轉。接著，2月3日，中國科學院武漢病毒研究所和中國人民解放軍軍事科學院在國際知名學術期刊《細胞研究》（Cell Research）上聯合發表了題為“瑞德西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）”的研究，證實瑞德西韋和磷酸氯喹在細胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2引起的感染，其在人體中的作用還有待進一步臨床驗證。
氯喹（Chloroquine），能夠降低溶酶體活性，進而抑制自噬、炎症因子釋放以及免疫細胞浸潤，已有80年臨床使用史，主要用於瘧疾和以類風溼性關節炎為代表的自身免疫系統疾病。氯喹的毒副作用清楚，藥價低廉且國內有能力快速生產。2020年2月3日，針對瑞德西韋治療SARS-CoV-2的臨床研究已正式開展，我們期待針對氯喹的臨床研究也能儘快開展。
在機體對抗病毒感染的過程中，B細胞能夠產生抗體，抑制病毒識別、入侵其他細胞，並形成永久性記憶B細胞。因此，同一種病毒理論上講不會對人體造成再次感染。但是，如果病毒發生變異，形成新的識別結構，已有抗體就無法再執行特異性拮抗作用。例如，流感病毒一直在變異，即使注射疫苗仍舊有再次患病的可能。得益於基礎研究的不斷髮展，SARS-CoV-2的序列和蛋白結構及功能均已解析，期待有關部門能夠加快疫苗和抗體藥物的研製與投放，使其能夠更好地服務於疾病的預防及治療。
牛寧寧，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院副研究員。
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