武漢新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要的傳播方式為呼吸道飛沫和接觸傳播，人感染後可引起嚴重的急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）。目前已導致我國數千計危重和死亡病例，嚴重威脅著人們的生命健康。最近武漢大學張元珍教授在國際頂級醫學期刊Lancet發表的研究論文表明患有COVID-19肺炎的孕婦不發生由垂直傳播引起的宮內感染。那麼為什麼SARS-CoV-2感染不會引起母胎垂直傳播？其可能的機制還未見報道。
2020年2月18日，同濟大學金莉萍團隊在Reproductive and Developmental Medicine期刊上在線發表題為“Single‑Cell RNA Expression Profiling of ACE2 and AXL in the Human Maternal–Fetal Interface”的研究論文，該研究揭示SARS-CoV-2的受體ACE2在母胎界面的各種細胞類型中表達均非常低，而已知可以從母親垂直傳播到胎兒的寨卡病毒（ZIKV）的受體AXL卻在一部分母胎界面細胞中高表達。該研究提示母胎界面可能不存在SARS-CoV-2潛在的易感細胞亞群，因此在妊娠期發生COVID-19肺炎的婦女中目前尚無證據表明會發生由垂直傳播引起的胎兒宮內感染。
已有研究表明血管緊張素轉換酶2（ACE2）是SARS-CoV-2敏感細胞的表面受體，我們知道受體的表達和分佈特徵將決定病毒感染的途徑。母胎界面是由多種細胞類型組成的一個複雜微環境，以前基於整體組織分析RNA或蛋白質表達是無法闡明人母胎界面中每種細胞類型中ACE2的表達。單細胞RNA測序技術使我們能夠在單細胞水平上研究每種細胞中ACE2的表達，該方法將有助於我們清楚地闡明SARS-CoV-2等病毒在母胎界面的感染途徑。
1. 母胎界面中可能不存在SARS-CoV-2潛在的易感細胞亞群
先前的研究工作已經建立了母胎界面的單細胞圖譜，該圖譜數據包括11個蛻膜和5個胎盤（6-14孕周）和6個相匹配的外周血單個核細胞，已鑑定出母胎界面中存在33個不同細胞簇（圖1a-d）。我們分析發現SARS-CoV-2的受體ACE2在母胎界面的各種細胞類型中均表達非常低，僅有血管周圍細胞簇1（PV1）中的少量細胞表達ACE2（圖1e, f）；進一步發現PV1細胞簇中表達有利於病毒複製的基因數遠遠低於對SARS-CoV-2敏感的II型肺泡細胞，我們推測SARS-CoV-2的進化還不足以利用PV1細胞簇來進行傳播。這些結果提示孕期母胎界面中可能不存在SARS-CoV-2潛在的易感細胞亞群，因此在SARS-CoV-2感染孕婦中目前還沒有發現有母胎垂直傳播跡象。
2. 寨卡病毒（ZIKV）母胎垂直傳播的原因
寨卡病毒（ZIKV）是一種能發生母胎垂直傳播的已知病毒，妊娠早期感染可導致流產、死胎和宮內生長受限等。已經證實，ZIKV病毒可在輔助因子（AXL、Tyro3和TIM1）的幫助下感染胎兒，其中AXL起主要作用。我們分析發現AXL在一部分母胎界面細胞中高表達，主要集中在血管周圍細胞（PV）和蛻膜基質細胞（dS）（圖1g,h）。表明ZIKV已經進化到可以利用PV和dS細胞簇進行復制和傳輸，這也就能解釋了為什麼ZIKV在孕期可以從母親垂直傳播到胎兒。
ACE2和AXL在孕早期母胎界面細胞亞群中的表達圖譜
圖例說明-a,b：母胎界面細胞亞群分析。不同的顏色表示不同的細胞類型。DC表示樹突狀細胞；dM表示蛻膜巨噬細胞；dS表示蛻膜基質細胞；Endo表示內皮細胞；NK 表示自然殺傷細胞；Epi表示上皮腺細胞；F表示成纖維細胞；HB表示Hofbauer細胞；PV表示血管周圍細胞；SCT表示合胞滋養層；VCT表示絨毛細胞滋養層；EVT表示絨毛外細胞滋養層。
c,e,g：MGP、ACE2和AXL在早孕期母胎界面細胞亞群中表達的UMAP視圖。
d,f,h：MGP、ACE2和AXL在早孕期母胎界面細胞亞群中表達的小提琴視圖。
結論
該研究表明SARS-CoV-2的受體ACE2在母胎界面的各種細胞類型中表達均非常低，而寨卡病毒的受體AXL卻在PV和dS等細胞亞群中表達較高，提示母胎界面可能不存在SARS-CoV-2潛在的易感細胞亞群，這解釋了為什麼SARS-CoV-2感染不會引起母胎垂直傳播的可能機制。這一推論將有助於避免公眾對SARS-CoV-2感染導致孕期母胎垂直傳播的不必要恐慌。
對於武漢市已報道的有關SARS-CoV-2感染導致母胎傳播的兩例疑似病例，我們推測其原因更可能是新生兒的接觸傳播，因為產婦分泌物可能在分娩過程中會與孩子接觸。當然目前尚不能排除SARS-CoV-2是否還存在其他受體，將來的工作可以進一步研究SARS-CoV-2的新特異性受體。
鄭青亮博士為論文第一作者，金莉萍教授為通訊作者，段濤教授為共同通訊作者。
論文鏈接：
http://www.repdevmed.org/preprintarticle.asp?id=278679
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