童朝暉（左三）在武漢大學中南醫院 圖文由作者提供
呼吸危重症專家童朝暉教授是首都醫科大學附屬朝陽醫院副院長，2003年參加抗擊非典，今年1月18日抵達武漢，是國家派往武漢的中央指導組專家成員，重點指導和負責武漢危重症患者的臨床救治。
以下為童朝暉從武漢發來的2月8日-2月12日的診療筆記。希望對一線的醫生有所啟示。
童朝暉. 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院副院長
撰文 | 童朝暉
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2月12日 談談關於恢復期血漿治療的問題
在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版修訂版）》中提到 “有條件時可採用恢復期血漿治療”。由此，恢復期血漿治療引起了大家的關注。那麼到底什麼是恢復期血漿?其治療效果如何?應用時又有哪些注意事項呢?
所謂恢復期血漿治療是指採集康復期患者富含抗體的血液後，經過特殊處理再輸注給其他患者的一種被動免疫治療方法。其中的核心物質即是 “抗體（antibody）”，抗體是指機體由於抗原（如病毒）的刺激而產生的具有保護作用的蛋白質，在病毒被清除後，人體內短期內仍具有較高水平的抗體，隨著時間的推移而減少。有研究表明恢復期SARS患者產生的抗體在4個月達峰，後迅速下降，11%的患者在隨訪2年後測不出抗體。恢復期血漿已被用於一些感染性疾病的治療中，但其療效及安全性仍存在爭議。
2006年一篇涉及 了1703名患者的meta分析結果提示：在H5N1中，恢復期血漿治療可能是一種有效、及時和廣泛可用的治療方法，應在臨床試驗中進行研究。
在H1N1的治療中，2011年一項研究表明使用恢復期血漿治療可降低患者呼吸道病毒載量、減少血清中細胞因子反應和病死率。201 5年一篇納入32個有關恢復期血漿治療SARS或流感的研究的meta分析結果同樣提示恢復期血漿可能降低病死率並且是安全的。
然而，201 6年發表在新英格蘭雜誌一項研究發現接受500ml恢復期血漿治療並未改善埃博拉病毒感染患者的生存率，但其效果可能受到血漿抗體滴度較低的影響，含有較高滴度抗體的血漿治療是否有效仍有待研究。
2019年 Lancet respir med 發表的一項隨機雙盲3期臨床研究顯示，高滴度抗流感免疫血漿相比非免疫血漿（滴度≤1:10）在治療重症流感時無顯著獲益。
綜上所述，在新冠肺炎的治療中可以經驗性試用恢復期血漿治療，但其大範圍推廣仍需進一步臨床試驗的評估。同時，保證獻血者和接受者的安全至關重要。對於血漿的採集與篩選需要進行嚴格的管理,由於其成分的複雜性，輸注時務必密切監測病人反應，警惕過敏等情況的發生。把握恢復期血漿採集的恰當時機，保證較高的中和抗體滴度水平，選擇合適的恢復期新冠肺炎患者，或許有助於遏制疾病的進展。
2月10日
今天談談譫妄（zhān wàng）的問題。譫妄（delirium）在 ICU 患者中常見，發病率約為30%～50%，接受機械通氣的患者該比例可高達50%~75%。
ICU 重症患者常常由於晝夜節律顛倒、緊張焦慮情緒、潛在的神經精神疾病和由病毒性肺炎缺氧所致的腦病等因素導致譫妄狀態，這在危重症新型冠狀病毒肺炎患者中並不少見。譫妄又被稱為急性腦綜合徵，是由多種原因導致的臨床綜合徵，主要表現為注意力無法集中和認知功能障礙，通常起病急，病情波動明顯。
譫妄在 ICU 患者中常見，發病率約30％~50%，接受機械通氣的患者該比例可高達50％~75％。高齡、痴呆、昏迷史、入 ICU 前手術或創傷史、疾病的嚴重程度等均為譫妄發生的危險因素。與無譫妄患者相比，譫妄患者機械通氣及住院時間更長、病死率更高、長期認知損害風險更高。因此，譫妄的管理極為重要，除了治療原發疾病，合理的非藥物和藥物干預也很關鍵。
關於譫妄的非藥物干預，2018年 PADIS 指南推薦使用多元非藥物干預措施，包括：認知刺激，使用鬧鐘調整生物節律，儘量減少光和噪音而改善睡眠等。該干預主要關注（但不限於）降低成人危重患者譫妄可變的危險因素，改善認知，優化睡眠、活動、聽覺及視覺。多項研究評估了這些干預措施，提示可改善患者預後，因此，對危重患者譫妄狀態進行早期干預是可行的。
關於譫妄的藥物預防及治療，2018年PADIS指南指出，不推薦常規使用氟哌啶醇（一種非典型的抗精神病藥）或 HMG-CoA 還原酶抑制劑（例如他汀）治療譫妄，推薦使用右美託咪定治療成人機械通氣患者的譫妄，例如，因為躁動妨礙了脫機／患者自行拔管等情況。2018年 AJRCCM 發表的研究結果表明，夜間給予小劑量鎮靜藥物右美託咪定可以預防 ICU 患者的譫妄。而MIND-USA 研究提示，與安慰劑相比，氟哌啶醇及齊拉西酮均不能為ICU譫妄患者提供明顯獲益。2018年 JAMA 上發表的一項研究同樣認為，氟哌啶醇不能降低危重患者發生譫妄的風險，且沒有提高患者28天的存活率。
因此，目前尚無令人信服的數據支持使用抗精神病藥預防或治療譫妄，針對當前危重症新型冠狀病毒肺炎患者，譫妄的管理也是我們不能忽視的重要的治療內容之一。
2月9日
在這次新型冠狀病毒肺炎的救治中，我們發現很多氣管插管上呼吸機的患者給鎮靜、肌松藥物的劑量比較大……
急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）患者在接受有創機械通氣時往往伴隨有緊張、焦慮、疼痛、缺氧等帶來的不適，出現人機抵抗，吸氣努力過大等現象，可能造成肺損傷，因而 ICU 醫生常常給予患者鎮靜鎮痛和肌松藥物。我們在本次對重症新冠肺炎患者的救治過程中發現，ARDS 患者機械通氣普遍鎮靜較深，很多患者在深度鎮靜鎮痛藥物下完全喪失了自主呼吸且對於刺激也無/或僅有很弱的咳嗽反射，這對於患者的氣道管理，後期的拔管和肺康復都是不利的。
鎮靜過深意味著患者很可能完全喪失自主呼吸，而學界對於是否應該對機械通氣患者保留一定的自主呼吸爭論不休。目前國際上比較受大家認同的看法是：對於輕到中度的 ARDS 患者，機械通氣期間保留患者自主呼吸可能有益，而對於重度 ARDS 患者，更多的證據證明保留自主呼吸對於患者有害。有研究表明，完全控制通氣可致重力依賴區通氣不良，膈肌萎縮，自主呼吸可以改善通氣血流比，降低肺應變，但過強的自主吸氣努力也會帶來一系列問題，包括：人機不協調，增加跨肺壓，加重肺水腫和氣體擺動等。
最近的一項大型觀察性研究通過比較氧合指數匹配的有自主吸氣努力和無自主吸氣努力的患者的病死率、住 ICU 時間和住院時間長短髮現，雖然病死率無顯著差異，但有自主吸氣努力與更短的住 ICU 時間和住院時間有關。
在中重度ARDS患者中進行的 BiRDS 研究表明：在 BiPAP-APRV 模式下輔以自主吸氣努力與控制通氣在全因住院病死率方面沒有差異。一個減少重症ARDS患者吸氣努力傷害的方法可能是在疾病早期使用神經肌肉阻滯劑，但關於神經肌肉阻滯劑對於ARDS患者預後的影響也無統一的結論。
2010年發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的 ACURASYS 研究結果表明，對於重症ARDS患者，早期使用肌松藥物可以改善90天病死率， 並增加脫離呼吸機時間且不減弱肌肉力量，而2019年同樣發 表在 NEJM 的 ROSE 研究卻得出了相反的結論：在接受高PEEP治療的中重度ARDS患者中，使用肌松藥物並不顯著改善90天病死率。儘管兩個著名的研究得出了相反的結果，但我們仍要注意他們在實驗設計上的差別可能會影響對結果的解釋。
本次世界衛生組織（WHO）對嚴重急性呼吸道感染（SARI）患者使用神經肌肉阻滯劑的推薦還是非常謹慎，對於中重度ARDS患者氧合指數（P/F<150)，不推薦常規持續輸注神經肌肉阻滯劑，除非存在下述特殊情況：鎮靜狀態下的人機不同步或難以糾正的低氧或高碳酸血癥。本次新型冠狀病毒肺炎患者，很多病程較長，在缺氧時間長、免疫系統失衡等因素共同作用下，肺損傷嚴重，治療上氧合指數往往拖到很低水平才進行氣管插管，這樣的患者氣管插管時的鎮靜鎮痛策略和肌松藥物的使用值得我們深思。
2月8日
早期腎臟替代治療能否緩解新型重症冠狀病毒肺炎患者的細胞因子風暴？
重症、危重症新型冠狀病毒 肺炎患者體內存在炎性因子的上調，這一點在新近發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）的描述首批感染者臨床特徵的研究中已經得到證實：與非 ICU 患者相比較，入住 ICU 的患者具有更高的血漿白介素（IL）-2、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎症因子水平。在新發表在《中華結核和呼吸雜誌》的29例 2019-nCoV患者資料表明，危重症和重症患者較輕症患者血清中IL-2受體 （IL-2R）、IL-6 表達水平顯著升高，這說明，重症、危重症新型冠狀病毒肺炎患者很可能存在細胞因子風暴（cytokine storm）。
細胞因子風暴 （cytokine storm）是指機體感染微生物後引起體內多種細胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、干擾素（IFN）-α、IFN-p、IFN-y、MCP-1 和 IL-8 等迅速大量產生的現象，是引起急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）和多器官衰竭的重要原因之一。
SARS 冠狀病毒、H1N1 流感病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒感染均可導致細胞因子風暴，重症感染患者血清中IL-17、干擾素誘導蛋白（IP）-10、IL-6、角化細胞源性生長因子（KC）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、MCP-1、干擾素γ誘導單核細胞因子（MIG）等細胞因子水平顯著增高。細胞因子風暴在上述病毒導致的ARDS中具有重要作用，進而引起過激的免疫反應，免疫調控網絡失衡，最終導致多器官功能衰竭。針對細胞因子風暴的治療，除了激素、免疫抑制藥物等藥物治療手段，重症、危重症患者的綜合管理尤為重要。有學者認為，通過早期行持續腎臟替代治療（CRRT）可以清除患者體內的炎症因子，減輕細胞因子風暴；也有研究表明在膿毒症和膿毒性休克患者中應用 CRRT 和血液淨化技術可以降低血漿IL-8水平並改善微灌注。
2018年發表在 NEJM 的關於腎臟替代治療（RRT）時機的研究表明，對於合併嚴重急性腎功能損傷的膿毒性休克患者，早期使用腎臟替代治療和推遲使用腎臟替代治療的患者在90天病死率上無顯著差異。
Wald 等人的一項隨機對照臨床研究（RCT）顯示，將一旦滿足改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）2期急性腎損傷（AKI）標準的患者，隨機分為提前啟動RRT組和危重成人的標準RRT啟動組進行比較發現，兩組患者在90天生存率RRT和相關併發症方面無明顯差異。
2016年發表的 ELAIN 研究顯示，早期RRT組90天病死率顯著降低。目前關於腎臟替代治療的最佳時機仍無定論。因為中等分子量水溶性、不與血漿蛋白分子結合的炎症介質可被血液過濾器清除，因此對流方式和高劑量 CRRT 的潛在好處也是當前對於嚴重膿毒症患者的研究熱點，但是相關大型臨床研究也未在是否改善預後這一問題上得出我們想要的答案。甶於增加透析強度明顯無效，因而出現了一些專門為膿毒症患者設計的特殊濾器，如高截留膜（HCO），旨在加強炎症介質的清除；同樣的，配對血漿濾過吸附（CPFA）技術是基於RRT的炎性介質清除技術。著名的 COMPACT 研究和COMPACT2 研究卻沒有得到理想的結果：COMPACT 研究沒有發現在醫院病死率或次要終點方面有任何統計學差異，而 C0MPACT2 研究因為在中期分析發現 CPFA 治療膿毒性休克患者早期病死率更高而不得不提前終止。
雖然新的腎臟替代治療技術層出不窮，但是這些傳統或經改良的治療模式尚未顯示出在重症危重症患者病死率方面的益處，使用腎臟替代治療的時機也無統一說法，但我們要注意的是：在重症、危重症患者中使用腎臟替代治療給患者帶來的相關風險的管控則更加重要的。
總而言之，重症、危重症新型冠狀病毒肺炎患者的腎臟替代治療的效果還需要臨床研究進一步證實。
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