70年前，抗精神病藥物的發現是精神病治療史上一個重要的里程碑，尤其對於重型精神病患者，開始改變了精神病人的生活質量。在此之前，精神病人的生活多數是在精神病院度過，並且接受有限治療，比如鎮靜劑、電驚厥療法、胰島素誘導的低血糖昏迷、或者腦額葉切除術。
抗精神病藥物不僅治療精神病的急性發作，在長期使用上還可以預防精神病的復發，減少病人住院次數和自殺可能性。但是，隨著抗精神病藥物的推廣和使用，一些副作用相繼出現，除了長期使用可以引起錐體外系運動障礙以外，它還可以引起機體代謝問題，包括體重增加、糖尿病、血脂異常。糖尿病是一個值得注重的問題，因為糖尿病可以引起全身各器官的併發症，甚至可以併發危及生命的心臟病和中風。關於抗精神病藥物和糖尿病之間的關係、用藥後發生糖尿病風險的原因和機制、如何預防、篩查、治療糖尿病和注意事項，翻閱近些年文獻，進行分析和總結，以饗讀者。
重要里程碑
首先，回顧一下抗精神病藥物的使用歷程
第一代抗精神病藥物（又稱“典型”抗精神病藥物）
【異丙嗪】
“吩噻嗪類”抗精神病藥物。最初使用在1949年，是為了防止病人在手術中發生休克，在使用過程中才發現其可以使焦慮不安、狂躁的病人鎮靜的作用。
【氯丙嗪】
“氯代吩噻嗪類”抗精神病藥物。最初使用在1952年，1個躁狂症病人成功使用氯丙嗪控制其病症。在隨後10年，精神科醫生開始在臨床上使用氯丙嗪，並且其他吩噻嗪類藥物（三氟哌嗪、甲硫達嗪、氟奮乃靜）也逐漸應用在臨床上。
【氟哌啶醇】
“丁基苯酚”類抗精神病藥物，使用於1950年代末，作為鎮痛藥物被使用，在動物實驗中才被發現具有抗精神病效果。
【缺點】
長期使用第一代抗精神病藥物可以引起錐體外系運動障礙和高泌乳血癥。
第二代抗精神病藥物（又稱“非典型”抗精神病藥物）
【氯氮平】
1958年，首個研製合成的第二代抗精神病藥物，它可以明顯減少錐體外系運動障礙的發生。與其他抗精神病藥物相比，它有非常好的抗精神病效果。現在，氯氮平已被世界衛生組織WHO列為必備藥品。缺點：引起血粒細胞缺乏症。
【其它第二代抗精神病藥物】
陸續在1990年代和2000年初被研製和使用，包括利培酮（1993年）、奧氮平（1996年）、奎硫平（1997）、齊拉西酮（2001）、阿立哌唑（2002）。
【優點】
第二代抗精神病藥物可以明顯減少錐體外系運動障礙發生。
明確抗精神病藥物與糖尿病之間因果關係是一件難事
糖尿病是多因素導致的複雜慢性疾病，它的發生與遺傳、環境、一些疾病有著密切關係，因此很難明確抗精神病藥物與糖尿病之間因果關係。近些年，不少臨床研究在探索和證實這個關係，得出一些結論：
1. 女性患者、或者多次精神病發作的精神病患者：相對更容易得糖尿病。
2. 不同抗精神病藥物之間發生糖尿病的風險不盡相同：在第一代抗精神病藥物中，氯丙嗪和奮乃靜明顯增加患有糖尿病的風險。在第二代抗精神病藥物中，氯氮平和奧氮平顯著增加發生糖尿病的風險，其次是奎硫平和利培酮。
3. 初次服用抗精神病藥物會增加患有糖尿病的風險：主要見於奧氮平和氯氮平，很少見於阿立哌唑。
4. 在第二代抗精神病藥物中，奧氮平和氯氮平明顯增加發生糖尿病的風險。
5. 抗精神病藥物劑量越大，引起糖尿病風險越大，有劑量依賴性：主要見於奧氮平，不包括阿立哌唑和齊拉西酮。此外，奎硫平和利培酮在最大劑量使用時患糖尿病的風險會更高，但是在低劑量時不會發生糖尿病。
6. 在青少年和年輕人中，發生2型糖尿病的風險相對較高，尤其見於那些長期服用奧氮平的男性少年。
7. 妊娠期間服用奧氮平、或者奎硫平可以增加患有妊娠糖尿病的風險，但是服用阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮不會引起糖尿病。
明確一個觀點不是一件容易的事情
服用抗精神病藥物後，哪些原因增加發生糖尿病的風險？
抗精神病藥物與2型糖尿病發生有關係，因為它不能引起胰腺發生自身免疫，所以不會誘發1型糖尿病。服用抗精神病藥物後，有三個原因增加糖尿病發生的風險：
① 促使體重增加
② 降低胰島素敏感性（即胰島素抵抗）
③ 降低胰腺分泌胰島素的能力
服用抗精神病藥物後，為什麼會發生 胰島素抵抗？
1. 體重增加
❶ 營養過剩是發生胰島素抵抗的關鍵因素。在脂肪細胞內，如果不斷髮生脂肪分解，便會增加血管內遊離脂肪酸，增加糖生成。如果脂肪分解產生的中間產物，比如甘油二酯，在體內不斷累積，便會降低肝臟和肌肉對胰島素的敏感性，產生胰島素抵抗。發生2型糖尿病的風險會隨著體重（或者體重指數）增加而增加。肥胖是引起糖尿病的主要原因。
❷ 在重型精神疾病患者中，肥胖比例是普通人的2-3倍。在精神分裂症早期，一些首次發作的患者在服用抗精神病藥物以前便已經發生體重超重，他們在初次服用抗精神病藥物後6-8周內，體重會迅速和明顯增加，之後隨著長期服藥，體重增加會比較緩慢。
❸ 儘管不健康飲食、不活動、與社會隔離、一些疾病可以促使重型精神病患者發生肥胖，但是抗精神病藥物是引起肥胖的一個不可忽視的重要因素。多數抗精神病藥物可以刺激體內脂肪生成。在服用第二代抗精神病藥物的患者中，17-72%的患者體重增加了至少7%。
❹ 抗精神病藥物可以通過增加食慾和食物攝入來引起體重增加。體重調控是一個複雜的過程，涉及到一些激素和神經遞質在周圍系統（消化道、胰腺、脂肪組織）和中樞神經系統（下丘腦）之間發生反饋調控，調節攝食行為和機體代謝。抗精神病藥物通過對這些神經遞質的影響，刺激或者增加食慾。
❺ 腸道菌群與肥胖和一些代謝疾病發生有重要關係。長期使用奧氮平可以改變腸道菌群而引起體重增加，但是聯合使用抗生素，體重增加的可能性就會減小。
❻ 抗精神病藥物還可能通過減少能量消耗來促使體重增加。多數抗精神病藥物有鎮靜作用，減少活動。
2. 抗精神病藥物的直接作用
在胰島素髮揮作用的一系列過程中，如果“胰島素受體底物（IRS-1）”不能發生磷酸化，就會產生胰島素抵抗。抗精神病藥物，比如奧氮平、阿立哌唑、氯氮平、利培酮，對胰島素抵抗有直接作用，降低胰島素敏感性。
3. 抗精神病藥物對胰腺胰島β細胞的直接作用
- 如果胰島素分泌降低、和/或者胰腺胰島β細胞功能異常，就會導致2型糖尿病發生。如果胰島素嚴重缺乏，就會發生糖尿病性酮症酸中毒。
- 重型精神病患者發生糖尿病性酮症酸中毒的概率是普通人的10倍。患有糖尿病的精神病患者發生糖尿病性酮症酸中毒的概率是普通糖尿病患者的30倍。初次使用抗精神病藥物，比如奧氮平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑，可以不同程度引起糖尿病性酮症酸中毒發生。
- 抗精神病藥物可以減少胰島素分泌，原因有二：①對胰島β細胞的毒性作用、②藥理作用干擾胰島素正常分泌。
預防
服用抗精神病藥物後，如何預防糖尿病的發生？
1. 改變生活方式：對於重型精神分裂症患者進行 生活方式改變，確實有些困難。但是改變生活方式是預防體重增加和肥胖的一個重要方式。
- 二甲雙胍是治療糖尿病的常用藥物。抗精神病藥物與二甲雙胍的聯合使用，在一定程度上可以減少體重和改善胰島素抵抗，並且不影響空腹血糖水平。
- 有些抗精神病藥物之間的聯合使用，比如阿立哌唑聯合氯氮平或者奧氮平治療，也可以使精神病人的體重至少減少2公斤。
服用抗精神病藥物後，如何篩查糖尿病？
- 在治療前、或者改變治療方案時，建議篩查糖尿病。
- 在服用抗精神病藥物後3-4個月，要進一步檢查空腹或者隨機血糖水平，因為少部分人在服藥後很快患有糖尿病。
- 之後，每年複查一次空腹或者隨機血糖水平。
常規情況，糖化血紅蛋白HbA1C常用於糖尿病的篩查和複查，但是在急性發生高血糖血癥時，糖化血紅蛋白值可能會發生假陰性結果（即，不能真實反映血糖升高）。服用抗精神病藥物的初期有時會發生急性高血糖血癥，所以糖化血紅蛋白的假陰性結果要值得注意。
對於已患有糖尿病的精神病人，如何控制血糖和注意事項
治療同普通糖尿病病人，使用降糖藥物。但是，在降糖藥物選擇上，有幾點需要注意：
- 由於精神病病人容易發生體重增加和肥胖的特點，降糖藥選擇應該選擇能夠引起體重降低的藥物比較好，比如GLP-1受體激動劑、SGLT2 受體抑制劑。
- 在選擇SGLT2受體抑制劑時，要考慮其罕見的副作用，即促進糖尿病性酮症酸中毒在正常血糖水平情況下發生。抗精神病藥物有增加發生糖尿病性酮症酸中毒的風險，所以要慎重使用SGLT2受體抑制劑。
此文屬於北美小丫的“小丫說醫”系列醫學科普文章，用樸實的語言科普醫學知識，解讀老百姓常見的疾病。如果您喜歡“小丫說醫”，請您關注@“北美小丫”，謝謝！
文章由北美小丫所著，文章版權歸屬於北美小丫，轉載時請註明出處（即，註明文章來源“今日頭條”和文章作者“北美小丫“），謝謝！
致謝：感謝陳發展博士 在文章中核實抗精神病藥物名稱的準確性。
參考文獻：
1. Ramachandraiah CT, Subramaniam N, Tancer M. The story of antipsychotics: past and present. Indian J Psychiatry. 2009;51(4):324-6.
2. Amato D. Serotonin in antipsychotic drugs action. Behav Brain Res. 2015;277:125–35.
3. Vancampfort D, Correll CU, Galling B, Probst M, De Hert M, Ward PB, et al. Diabetes mellitus in people with schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder: a systematic review and large-scale meta-analysis. World Psychiatry. 2016;15(2):166–74.
4. Hirsch L, Yang J, Bresee L, Jette N, Patten S, Pringsheim T. Second-generation antipsychotics and metabolic side effects: a systematic review of population-based studies. Drug Saf. 2017;40(9):771–81.
5. Nielsen J, Skadhede S, Correll CU. Antipsychotics associated with the development of type 2 diabetes in antipsychotic-naive schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology. 2010;35(9):1997–2004.
6. Citrome L, Kalsekar I, Baker RA, Hebden T. A review of real-world data on the effects of aripiprazole on weight and metabolic outcomes in adults. Curr Med Res Opin. 2014;30(8):1629–41.
7. Kessing LV, Thomsen AF, Mogensen UB, Andersen PK. Treatment with antipsychotics and the risk of diabetes in clinical practice. Br J Psychiatry. 2010;197(4):266–71
8. Rummel Kluge C, Komossa K, Schwarz S, Hunger H, Schmid F, Lobos CA, et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2010;123(2–3):225–33.
9. Ulcickas Yood M, Delorenze GN, Quesenberry CP Jr, Oliveria SA, Tsai AL, Kim E, et al. Association between second-generation antipsychotics and newly diagnosed treated diabetes mellitus: does the effect differ by dose? BMC Psychiatry. 2011;11:197.
10. Galling B, Roldan A, Nielsen RE, Nielsen J, Gerhard T, Carbon M, et al. Type 2 diabetes mellitus in youth exposed to antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2016;73(3):247–59.
11. Uguz F. Antipsychotic use during pregnancy and the risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review. J Clin Psychopharmacol. 2019;39(2):162–7.
12. Park Y, Hernandez Diaz S, Bateman BT, Cohen JM, Desai RJ, Patorno E, et al. Continuation of atypical antipsychotic medication during early pregnancy and the risk of gestational diabetes. Am J Psychiatry. 2018;175(6):564–74.
13. Cohen D, Batstra MR, Gispende Wied CC. Immunological characteristics of diabetes in schizophrenia. Diabetologia. 2005;48(9):1941–2.
14. Holt RI, Peveler RC. Obesity, serious mental illness and antipsychotic drugs. Diabetes Obes Metab. 2009;11(7):665–79.
15. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial. Lancet. 2008;371(9618):1085–97.
16. Kinon BJ, Kaiser CJ, Ahmed S, Rotelli MD, Kollack-Walker S. Association between early and rapid weight gain and change in weight over one year of olanzapine therapy in patients with schizophrenia and related disorders. J Clin Psychopharmacol. 2005;25(3):255–8.
17. Citrome L, Holt RI, Walker DJ, Hoffmann VP. Weight gain and changes in metabolic variables following olanzapine treatment in schizophrenia and bipolar disorder. Clin Drug Investig. 2011;31(7):455–82.
18. Deng C. Effects of antipsychotic medications on appetite, weight, and insulin resistance. Endocrinol Metab Clin N Am. 2013;42(3):545–63.
19. Davey KJ, Cotter PD, O’Sullivan O, Crispie F, Dinan TG, Cryan JF, et al. Antipsychotics and the gut microbiome: olanzapine-induced metabolic dysfunction is attenuated by antibiotic administration in the rat. Transl Psychiatry. 2013;3:e309.
20. Engl J, Laimer M, Niederwanger A, Kranebitter M, Starzinger M, Pedrini MT, et al. Olanzapine impairs glycogen synthesis and insulin signaling in L6 skeletal muscle cells. Mol Psychiatry. 2005;10(12):1089–96.
21. Alghamdi F, Guo M, Abdulkhalek S, Crawford N, Amith SR, Szewczuk MR. A novel insulin receptor-signaling platform and its link to insulin resistance and type 2 diabetes. Cell Signal. 2014;26(6):1355–68.
22. Henderson DC, Cagliero E, Copeland PM, Louie PM, Borba CP, Fan X, et al. Elevated hemoglobin A1c as a possible indicator of diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis in schizophrenia patients receiving atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2007;68(4):533–41.
23. Lipscombe LL, Austin PC, Alessi Severini S, Blackburn DF, Blais L, Bresee L, et al. Atypical antipsychotics and hyperglycemic emergencies: multi-centre, retrospective cohort study of administrative data. Schizophr Res. 2014;154(1–3):54–60.
24. Polcwiartek C, Vang T, Bruhn CH, Hashemi N, Rosenzweig M, Nielsen J. Diabetic ketoacidosis in patients exposed to antipsychotics: a systematic literature review and analysis of Danish adverse drug event reports. Psychopharmacology. 2016;233(21–22):3663–72.
25. Vuk A, Baretic M, Osvatic MM, Filipcic I, Jovanovic N, Kuzman MR. Treatment of diabetic ketoacidosis associated with antipsychotic medication: literature review. J Clin Psychopharmacol. 2017;37(5):584–9.
26. de Silva VA, Suraweera C, Ratnatunga SS, Dayabandara M, Wanniarachchi N, Hanwella R. Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2016;16(1):341.
27. Mizuno Y, Suzuki T, Nakagawa A, Yoshida K, Mimura M, Fleischhacker WW, et al. Pharmacological strategies to counteract antipsychotic-induced weight gain and metabolic adverse effects in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2014;40(6):1385–403.
閱讀更多 北美小丫 的文章
