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正確篩選患者，“加”、“減”放化療均可獲益。
對於中晚期直腸癌患者來說，同步放化療是較為常見的治療手段。近幾年，直腸癌的治療方式正在不斷髮展，但輔助放化療的作用卻難以界定。在第22屆全國臨床腫瘤學大會暨2019年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會上，來自華中科技大學附屬同濟醫院的袁響林教授詳細講解了輔助放化療在直腸癌中的作用。
袁響林教授
為了探索如何提高療效，改善直腸癌患者的生活質量和全直腸繫膜切除術(total mesorectal excision，TME)手術質量，儘可能保留患者器官功能，研究者們一直在直腸癌的輔助放化療方面進行“加法”和“減法”的嘗試。
輔助化療的“加法”是否可行？
在2019版CSCO指南中，結腸癌的治療策略推薦圍手術期化療6個月。對於已行術前新輔助放化療（CRT）的患者，總輔助治療時間推薦為6個月。對於接受CRT且術後病理顯示退縮程度大於ypStageⅡ期的患者，與患者充分溝通後，可考慮氟尿嘧啶類單藥輔助化療。可見，輔助化療在結腸癌中的作用已經明確，但其在直腸癌中的作用尚未明確。
輔助化療，做還是不做？在之前的諸多研究中，加入輔助化療都呈現陰性的結果（表1），患者總生存期（OS）及遠處複發率未得到改善，袁響林教授表示，研究結果呈現陰性的原因可能是患者輔助化療的依從性較低。
表1：加輔助化療相關研究
注：無病生存率：DFS
來自韓國的ADORE研究是一項隨機對照II期研究給輔助化療的加法帶來了希望。該研究旨在探討對於病理分期為ypII-III期的患者，新輔助放化療後，術後加奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案輔助治療對比5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣（FL）方案輔助治療的獲益情況。主要研究終點是DFS。
圖1 ADORE研究設計
該研究結果顯示，對於分期為ypII-III期的患者，直腸癌新輔助放化療後，術後行FOLFOX輔助治療的效果優於FL輔助治療效果，FOLFOX輔助治療明顯改善了患者DFS。
ADORE研究證實了在直腸癌患者輔助治療中加入奧沙利鉑可以獲益，確定了FOLFOX方案在直腸癌輔助治療中的價值，同時也證實了在輔助治療中加入化療的可行性。
在直腸癌治療的CRT中做“加法”可以改善患者的生存質量嗎？袁響林教授從增加短程化療、增加全身化療、增加化療藥物以及增加靶向和免疫治療幾個方面進行了講解。
Plish Ⅱ期研究證實，短程序貫化療可作為有切緣風險晚期直腸癌（cT4或固定cT3期）的新標準治療選擇。同時RAPIDO研究和STELRA研究結果也顯示在新輔助治療時加入短程化療效果不劣於常規化療手段。
那麼，患者進行同步放化療前、全身化療序貫或者TME手術前加入輔助化療，效果如何？在Memorial Ⅱ期研究中，患者加入全身化療後再手術，病理完全緩解（pCR）率可達到38%，且晚期直腸癌患者獲益更明顯。此外，Memorial的回顧性研究顯示，將化療放在同步放化療之前，全程新輔助治療（TNT）組的完全緩解（CR）率達到36%，研究結果令人振奮。
袁響林教授表示，雖然同步放化療、全身化療序貫、TME手術前加入化療在改善腫瘤退縮方面有所獲益，但是目前還需要數據來證實患者OS是否獲益，且誘導和鞏固化療的優劣有待進一步證實。
在CRT同期增加化療藥物奧沙利鉑或伊立替康一直存在爭議。雖然在FOWARC研究中證實了加入奧沙利鉑對患者pCR有所改善（14.3% vs 28%），但更多的研究表明，加入奧沙利鉑後，患者的pCR並未得到改善，且奧沙利鉑的毒性較大。但是來自某研究機構（暫未發表）的數據顯示（表2），CRT同期增加化療藥物奧沙利鉑後，患者的pCR率可以達到34%。
表2 增加奧沙利鉑後，患者的pCR
那麼CRT同期加入伊立替康效果如何呢？CinClare研究證實了伊立替康在直腸癌新輔助治療中的作用。該研究對比了術前放化療序貫伊立替康和正常的新輔助治療的效果，中期數據顯示，伊立替康組和對照組的pCR率分別為33%和17%，證實了CRT同期加入伊立替康的可行性。這項研究也得到了國外學者的認可和期待。
此前，在TME前同步放化療加入靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗等研究均未能成功。但是GEMCAD 1402 隨機Ⅱ期臨床試驗卻發現，在手術治療前，放化療同時序貫阿帕西普可以改善高危直腸癌患者的pCR率，其中阿帕西普組的pCR為22.6%，對照組的pCR為13.8%。
NRG-GI002是一項Ⅱ期直腸癌臨床研究，入組患者採用全身化療+同步放化療+/- 維利帕尼+手術的治療模式；遺憾的是該研究取得了陰性結果，其原因可能是入組患者未進行精準篩查。
在VOLTAGE研究中，局部進展期直腸癌患者在新輔助放化療後序貫納武單抗免疫治療。根據CD8/eTreg比值和PD-L1表達綜合分析顯示，pCR率達到43%，該研究對新輔助放化療增加免疫治療具有一定的指導意義。
“減”手術或放療可助力患者獲益
新輔助治療中，“減法的演繹”主要有兩部分：去手術和去放療。
來自IWWD（國際直腸癌觀察等待數據庫）的數據顯示，在880例去手術患者中，局部復發的患者為213（24%），遠處轉移的患者為71（8%）。去手術的治療方案雖然具有一定的挑戰性，但是值得
關注和期待。GRECCAR2是法國15箇中心的Ⅲ期研究，對比局部切除-補救組與TME組的獲益情況。結果顯示，兩組的DFS及 OS 均無顯著統計學差異。提示局部腫塊切除也是“去手術”的可選方案之一。
MSKCC單中心Ⅱ期研究結果提示，對於某些Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者來說，僅行新輔助化療臨床結果並不差。去掉放療，強化新輔助化療也可以助力患者獲益。
FOWARC 研究納入495例局部晚期直腸癌患者，隨機分為3組，分別接受5-FU聯合放療、mFOLFOX6 聯合放療以及單純 mFOLFOX6新輔助化療。主要研究終點是3年DFS。研究的最終結果顯示，三組的3年DFS沒有顯著差異，單純mFOLFOX6新輔助化療與放化療組的局部複發率和3年OS也相似。該研究結果對中國乃至世界各國指南都有潛在的推廣價值。
袁響林教授強調，去手術、去放療，不能一概而論，需要嚴格篩選獲益人群。對於臨床完全緩解（cCR）後觀察/等待或局部切除的患者，臨床上要密切監測患者的各項指標。
隨著治療理念的更新和藥物的發展，有助於患者器官功能保護、提高生活治療的“加法”選擇越來越多，但“加”是否能夠最終改善患者OS有待於進一步研究及更多的數據支持。“減”放療、“減”手術需要謹慎挑選患者，做到精準選擇、慎重而行。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：醫學界CSCO報道組（Sunny）
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