導言：
2018年10月1日，美國科學家詹姆斯·艾利森與日本科學家本庶佑，因在癌症治療領域做出了突出的原創性成就，共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
然而與此同時，全球數以千萬計的癌症患者及其家人，依然默默承受著病魔的煎熬。顯然，與癌症的戰鬥不會因為一兩項科學突破而輕易結束。但正因如此，我們更應該鼓起勇氣，直面這個懸在我們所有人頭上的永生死神，用科學和理性，一步一步地點亮黑暗的深淵。
一、血 債
癌症伴隨著整個人類歷史。
早在距今3600多年前的尼羅河畔，古埃及的巫醫就在莎草紙上寫下了人類目前已知最早的癌症記錄。古希臘的現代醫學鼻祖希波克拉底，同樣在行醫過程中碰到過一些癌症患者。因為癌症組織外往往圍繞著輻射狀的血管，所以希波克拉底用希臘語中的“螃蟹（karkinos）”一詞來形容這種惱人的致命病變。
到了羅馬帝國時代，以博學著稱的塞爾蘇斯繼承整理了古希臘先賢的學術遺產，將癌症的希臘語名稱翻譯為拉丁語“cancer（在天文中為巨蟹座）”，從此沿用至今。
而在此後的整整一千八百多年裡，人類對於癌症的認識都沒能更進一步。直到現代生物學與醫學逐步建立的19世紀，人類對癌症的研究才終於進入了科學的軌道。
但時至今日，癌症依然如影隨形地糾纏著我們。就在本年度諾獎揭曉前的“悲傷的9月”，藝術家師勝傑和臧天朔卻因為癌症相繼離世；羽毛球名將李宗偉，也正飽受著鼻咽癌的折磨；而央視的著名主持人李詠，也在10月25日因癌症突然辭世……
癌症的陰影如同死神的羽翼，平等地籠罩在每一個生命的頭上。僅在我國，每年新增癌症患者就有約四百萬人，平均每天都有一萬多人被確診。與此同時，癌症的研究，也成了科學熱點，相關的論文和專利早已鋪天蓋地、浩如煙海。
糾纏著生命與死亡的故事，正式開始。
二、毒 瘤
在談及癌症時，我們往往會同時說起另一個與其似乎頗為曖昧的概念——腫瘤。
腫瘤是對一大類機體細胞異常增殖疾病的泛指。它們大多會在機體內形成名為“腫塊”的新生物，不過也有白血病這樣的例外。當然，並非所有的細胞增殖都會劃入腫瘤範疇，機體正常的再生修復過程同樣會出現細胞增殖。
那麼，我們又要怎麼分辨增殖細胞的“忠奸”呢？
一般來說，正常的細胞增殖往往由一群細胞協同進行，可以形成高度分化的複雜組織。然而，腫瘤卻往往是由單個異常細胞反覆分裂增殖而來，分化程度比正常組織要低，在組織結構和細胞形態上，都呈現出明顯的異型性。那些對人體健康危害極大的惡性腫瘤，其內部的細胞大都已經很難看出本來面目了。
不過腫瘤也並不全都是奪命死神。很多良性腫瘤雖然也有持續分裂的能力，但其細胞的異型性一般都還被控制在一定程度內，多少還有幾分“人樣”。因此，良性腫瘤往往與周邊的正常組織間隔有一層包膜，彼此之間涇渭分明、邊界清晰，一般不會在體內進行轉移——比如女性常見的子宮肌瘤。而它們對機體的損傷，大多隻是局部膨脹生長導致的擠壓佔位，或者突入體腔後形成的梗阻，除非碰巧長在瞭如大腦這樣的要害位置，否則一般不會致命。新聞偶有提到的“長了十幾年的幾十斤大毒瘤”，幾乎都是些良性腫瘤。
然而，對於惡性的腫瘤來說，情況就完全是另一回事了。這些真正的“毒瘤”具備高度的異型性，因此擁有了被稱為“浸潤生長”的可怕能力！如此一來，惡性腫瘤的細胞就可以直接“滲透”進正常的組織之中興風作浪。如果累及了神經末梢，還會產生頑固的持續劇痛，使患者的精神飽受地獄般的折磨。更為可怕的是，它們還可以侵入循環系統，以淋巴管和血管為“高速公路”，在全身各處“遍地開花”，長出大大小小的轉移病灶。發展到晚期，惡性腫瘤患者還會出現被稱為“惡病質”的可怕症狀，身體被急速消耗，多個器官出現嚴重衰竭。我們一般所說的癌症（cancer），就是對所有惡性腫瘤的泛稱。
那麼，正常的機體細胞是怎麼一步一步墮落為奪命的死神呢？
三、癌·變
凡事皆有因果，癌症亦不例外。
正常細胞要變成惡性腫瘤，需要經過一連串的“改造升級”。而其中最根本的變化，就發生在細胞自己的內部。
在人們對癌症機制還不很瞭解的時候，科學家們就發現，一些攜帶有特定基因的病毒可以輕易地將感染的細胞轉化為腫瘤。這些病毒攜帶的基因，就被稱為“病毒癌基因”。
而隨著人類對自身基因組的認識不斷加深，科學家們在人體內找到了不少和病毒癌基因看著挺像的基因。然而令人驚訝的是，這些“原癌基因”非但不是危害機體的“系統錯誤”，反倒是生命活動中極為重要的“核心代碼”。
隨著對其他物種的基因研究全面鋪開，更加驚人的結果呈現在人類面前：原癌基因在生命演化中的地位比之前想象得還要重要，一些最為古老的原癌基因，其歷史甚至可以一路追溯到單細胞生物，經過億萬年生命演化的無數次“版本升級”，依舊巋然不動。
作為基因中有數的“元老”，原癌基因往往承擔了指導細胞生長、增殖的重要使命。譬如說ras基因，其表達的蛋白產物就在細胞生長因子的信號通路中負責向“下游”轉達命令，使細胞啟動分裂增殖的程序。而它一旦出現突變，就將不再理會上游的信息，轉而開始自作主張地“假傳聖旨”，持續激活下游通路，讓細胞陷入不停增殖的瘋狂循環中不能自拔。
幸好，光有原癌基因突變還不一定會讓事情變得無法收拾。細胞內的另一批基因——“抑癌基因”——可以及時發揮作用，為異常增殖踩下剎車。
p53就是一種被深入研究的抑癌基因。它的表達產物就像一名嚴謹的質檢員，會守在細胞即將正式開始分裂的時間節點上，對細胞內各個基因的DNA代碼進行仔細檢查。如果發現了DNA的損傷，p53蛋白就會迅速誘導相關的基因進行表達，緊急叫停細胞分裂的進程，將其卡在分裂之前；同時，p53蛋白還會啟動細胞的自我修復機制，對損傷的DNA進行緊急搶修。假如損傷得到了修復，那麼p53就會對分裂程序“放行”，讓細胞正常分裂；但倘若DNA損傷太過嚴重，修復工程宣告失敗，那麼p53就將大量複製，啟動細胞凋亡程序，用一道玉石俱焚的“滅絕令”，徹底阻斷突變基因隨細胞分裂而擴散的可能。
然而，當損傷或突變出現在抑癌基因自己身上的時候，問題就嚴重了。功能異常甚至失活的抑癌基因，將不再對細胞的遺傳代碼進行正確的檢查，轉而放任突變細胞繼續增殖。
假如一個細胞的抑癌基因和原癌基因都發生了突變，那麼最壞的情況就發生了！
一方面，細胞失去了修復突變的能力，另一方面，卻又進入了不斷分裂的瘋狂狀態，二者結合在一起，將會使突變隨著一代又一代的連續分裂而飛速積累，最終導致基因出現嚴重的變異。
反過來說，正因為癌細胞需要先通過失控的分裂積累突變，因此那些幾乎不會分裂的“佛系”細胞——比如心臟的心肌細胞以及神經系統中的神經元——就極少變成癌細胞。因此，大部分人從未聽說過心臟會出現腫瘤，而大腦中的腫瘤，也是由神經膠質細胞形成的。
不過，即便細胞突變到這個地步，局面仍然可以挽回。自然演化早就對細胞設定了分裂的倒計時工具——端粒。這頂位於染色體末端的“帽子”會隨著細胞分裂而不斷縮短，並在耗盡後啟動細胞的凋亡程序。因此，即便是原癌基因和抑癌基因雙雙突變的細胞，其分裂次數依然有著和正常細胞一樣的上限（一般50多次），一直連續分裂的話，蹦躂不了多久就會一命嗚呼。
然而，任何防禦系統都有漏洞。通過基因的一連串變異，一些“幸運”的突變細胞可以“解鎖”一種名為“端粒酶”的特殊武器。這些端粒酶有著近乎“逆天改命”的強大能力，可以把縮短的端粒重新加長，讓細胞實現無限分裂的永生化（immortality）。現在被科學家們廣泛用於生物學研究的“海拉細胞”，就是這樣一種不會衰老死亡的細胞。雖然捐獻者海瑞塔·拉克斯早在1951年就已去世，但來自她體內的海拉細胞卻一直存活至今，在全世界千千萬萬的實驗室中日夜不停地分裂，持續擴增著早已超過捐獻者本人體重若干倍的浩大規模，永遠地造福於人類。
不過諷刺的是，所謂的永生細胞，歸根結底依然只是肉體凡胎，面對外界的理化刺激根本談不上“死神永生”，甚至無法逃脫“人是鐵飯是鋼”的自然法則，一旦斷水斷糧就會被活活餓死。因此，在“造反”的道路上，永生細胞還需要通過額外的突變“解鎖技能”，獲得誘導血管向自己生長的能力，這樣才能獲得充足的營養和氧氣，為“佔山為王”打下後勤基礎。當年希波克拉底第一次用“螃蟹”命名的那個腫瘤，顯然就是這樣一個有著諸多血管供養的“幸運兒”。
然而，即便走到了這一步，這個腫瘤對人體的威脅依然有限。它成為死神化身的最關鍵一步，是獲得浸潤轉移的能力。而隨著病程的進展，原本由同一個細胞分裂而來的腫瘤，內部的細胞也在連續分裂的過程中積累了大量突變，最終呈現出高度的差異。其中尤其危險的一類，就是在之前的連續突變中獲得了“免疫逃避”能力的細胞。
我們的機體，對於腫瘤天然存在著一套“免疫監視”系統。即便內部突變已經到了無可挽回的程度，腫瘤細胞依然可以被免疫系統從外部進行消滅。身為“反恐精英”的T細胞，可以通過“貼身肉搏”的方式結合腫瘤細胞，再用穿孔素把對手像氣球一樣扎爆。而扮演著“狙擊手”角色的B細胞，則能分泌腫瘤特異性的抗體，百步之外取敵首級。至於“蝙蝠俠”一樣我行我素的自然殺傷（NK）細胞，同樣也有捉拿腫瘤細胞的能力，單獨進入血液的腫瘤細胞，大多都被遊蕩其中的NK細胞獵殺，只有和血小板“抱團”形成腫瘤細胞栓的“偷渡客”才能安全轉移。此外，作為“重型戰車”的巨噬細胞，也可以通過分泌腫瘤壞死因子來“炮轟”目標。實際上，大部分人在一生中都有可能在體內零星存在一些腫瘤細胞，但它們幾乎都會被免疫系統有效地限制、消滅。那些能夠“做大一方”的腫瘤，不管是良性還是惡性，都有著各式各樣的“免死金牌”護身。
總而言之，一個細胞需要經過層層的突變積累，才能最終成為可怕的癌細胞，這一漫長的過程甚至可以持續二三十年。但對於我們來說，這個時間卻成了挽救生命的重要窗口。
四、死 戰
想要治癒癌症，預防是第一步。
癌症的外部誘因，主要集中於兩大部分：對基因的損傷，以及對細胞分裂的刺激。
目前已知的化學致癌物已有數百種之多。有機物燃燒產生的多環芳烴、加工肉類中的亞硝酸鹽、黃麴黴產生的黃麴黴素、防火材料中的石棉、草藥中常見的馬兜鈴酸……所有這些物質，在劑量足夠大的情況下，都有可能誘發癌症。而生活中最常見的致癌物，就是香菸了。我國作為世界頭號吸菸大國，同樣“承包”了全球1/3的肺癌。
此外，紫外線與電離輻射，會對染色體與基因造成損傷，從而誘發腫瘤。而病毒的感染，同樣也是不可小視的致癌因素：人乳頭瘤病毒（HPV）在感染細胞後表達的蛋白可結合p53，從而導致子宮頸癌等疾病；乙肝病毒（HBV）通過持續感染、損傷肝臟，可將肝癌發生率提高200倍。另外，持續的潰瘍或炎症都會反覆刺激細胞再生，最終將一部分細胞“逼上梁山”；我國“趁熱吃”的飲食傳統，就容易將食道反覆灼傷，導致食道癌發病率居高不下。
不過，從癌症的整體發病率來看，自然環境、醫療資源更好的發達國家，卻反而成了癌症的“重災區”。這又是為什麼呢？
答案很簡單：儘管這些國家的居民避免了大部分導致腫瘤的“外因”，卻擁有著最大的“內因”——衰老。越是上了年紀，體內細胞的分裂次數就越多，也就越有可能通過積累突變湊出一個點亮“全套技能”的癌細胞。也正是因為癌症集中出現於個體已經完成傳宗接代任務的中老年階段，所以“自然選擇”這一進化法寶一直拿它沒什麼辦法，未能將其淘汰出局。
在我國，癌症已經成了和心腦血管病不相上下的最主要死亡原因之一。為了儘早確診，病理學、影像學、生化學的聯合檢查就必不可少。然而，早期癌症的體積往往很小，難以準確檢測；此外，目前國內大多數人都不注重腫瘤的早期篩查，即便癌症已經小有規模，也無法及時察覺。兩方面因素加在一起，導致相當比例的患者在首次就診時就不得不面對“一發現就是晚期”的絕望處境。
而在確診之後，就是治療了。曾經，外科手術是唯一能夠治癒癌症的手段。對於及早篩查出來的早期癌症，手術切除在大部分時候確實非常有效。但是對於已經進入晚期的癌症，手術操作反而可能會加劇癌症的轉移擴散。隨著醫學的發展，放療和化療加入了治療的方案，前者通過在體內集中照射放射線來殺滅特定部位的腫瘤，而後者則通過聯合使用各種抑制細胞分裂增殖的藥物（比如阿糖胞苷、長春新鹼等），來控制病情的發展。
然而，化療藥物對於機體內正常處於分裂狀態的細胞同樣具備很強的毒性，因此患者往往會出現血象低、噁心、嘔吐和脫髮等各種各樣的副作用，可謂“殺敵一千自損八百”。而市場對於紫杉醇這一化療藥物的迫切需求，也直接讓作為提取原料的紅豆杉瀕臨滅絕。
為了在控制副作用的同時將療效最大化，化療開始與外科手術相結合。手術前的化療可以使腫瘤縮小，增加完全切除的可能性。而術後化療則會盡可能地消滅手術無法確保清除的微小轉移病灶，防止癌症死灰復燃。
隨著人們對癌症致病機理的深入研究，出現了通過特異性阻斷突變產物的代謝來治療癌症的“靶向治療藥物”。其中最為典型的，就是能夠極大緩解慢性粒細胞白血病症狀的“格列衛”。
而最新一代的抗癌手段，便是今年諾貝爾獎所提出的免疫療法。兩位獲獎科學家分別發現了T細胞表面兩種名為CTLA-4和PD-1的蛋白。這兩種蛋白就好像是T細胞身上的剎車踏板，可以讓機體對T細胞進行抑制，防止其過度活躍。但是，它們的存在也讓癌症獲得“免疫逃避”的機會。有些癌細胞甚至可以長出PD-1的配體分子PD-L1，將撲上來的T細胞抑制住，讓“反恐精英”們拿自己毫無辦法。
不過，隨著新一代的免疫療法投入使用，這些原本的漏洞反而成了我們對抗癌細胞的突破口。當藥物中特殊設計的抗體結合上這些“剎車蛋白”並阻斷其功能之後，解除了抑制的T細胞會迅速轉入高度激活的“狂暴”模式，開始對癌細胞展開毫不留情的全身追殺。顯然，這種療法的效果非常驚人，潛力更是不可估量。然而，殺紅了眼的T細胞也有著失控“暴走”的風險，有可能造成免疫相關的肺炎、肝炎、心肌炎和神經毒性，甚至出現過導致患者死亡的情況。
當然，對於面對死神並肩作戰的臨床醫生和患者來說，療法本身並無一定的優劣之分，風險與獲益的利弊權衡，才是選擇治療方式的核心標準。如今擺在科學家和醫生面前的癌症研究，依然是一片浩瀚的未知海域。希望隨著科學的發展，越來越多的癌症患者可以看到下一天的陽光，然後是再下一天、再下一天、再下一天……
謹以此文紀念劉天津老先生。
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