1992年，本庶佑教授發現了PD-1通路；
1996年，Allison教授發現，阻斷CTLA-4可使小鼠腫瘤縮小；
2006年，Allison教授正式提出了“免疫檢查點”的概念；
2013年，《Science》雜誌將癌症免疫療法列為年度突破；
2018年，諾貝爾生理學或醫學獎授予Allison教授與本庶佑教授；
當前，多種免疫檢查點抑制劑，均已在國內外獲批上市……
儘管免疫檢查點抑制劑具有巨大潛力，但目前其只能用於某些類型腫瘤患者的治療，如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及具有高突變負荷的微衛星不穩定性的癌症等，並且即使在這些類型腫瘤中，免疫檢查點抑制劑也並非對所有患者均有效。
研究人員也在不斷探索如何更好地使用檢查點抑制劑，最大限度地發揮其功效，降低毒性反應，造福更多癌症患者。近日，《美國醫學會雜誌（JAMA）》對免疫治療相關進展進行了盤點，具體整理如下。
一、生物標誌物檢測
當前，臨床正在進行的涉及檢查點抑制劑相關試驗約2000項，其中，為了改善患者臨床臨床療效，許多試驗都通過結合針對CTLA-4和PD-1/PD-L1的檢查點抑制劑進行聯合治療。儘管聯合療法的臨床療效通常比單一療法更好，但其也增加了不良事件的發生風險。另外，無論是單藥還是聯合治療，都需要可靠的生物標誌物來指導患者選擇合適的治療藥物。
1.1 CD8+T細胞
德克薩斯大學安德森癌症中心的Sharma博士與她的同事們正在進行一項新的臨床生物標誌物研究—評估腫瘤中CD8+T細胞浸潤對患者臨床療效的預測價值。
該研究的前提是，CD8+T細胞浸潤量高的“熱”腫瘤將對nivolumab等PD-1抑制劑產生應答，而CD8+T細胞水平低的“冷”腫瘤可能需要CTLA-4抑制劑的額外推動，以幫助T細胞進入腫瘤。因此，根據腫瘤中CD8+T細胞負擔的高低，受試者將分別接受nivolumab單藥治療或nivolumab與ipilimumab的聯合治療。
1.2 腫瘤突變負荷(TMB)
FDA正在評估的另一個生物標誌物是TMB。腫瘤中的每一個突變都有可能產生一種新抗原，這種新抗原可能對免疫系統發出警示，使其警惕潛在的入侵者。幾年前，紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的Hellmann博士發現，TMB高的非小細胞肺癌患者在使用Keytruda治療時表現良好。之後，有多個癌症相關研究結果均顯示，高TMB與檢查點抑制劑的臨床療效呈正相關。
2017年，Keytruda獲得FDA批准，可用於治療微衛星不穩定性高的腫瘤，且無需考慮癌症的病發部位。這是FDA第一次基於生物標記物批准一款藥物而非單一的腫瘤適應症。然而，生物標誌物檢測也存在一定不足，例如，用於檢測PD-L1高表達的4種不同免疫組化測試均已經獲得FDA批准，可用於對包括NSCLC在內的部分癌症的檢測，但PD-L1的表達並不能準確預測患者在所有情況下對檢查點抑制產生的反應。正如Hellmann博士所說:“不同生物標誌物可能會對患者的反應提供不同幫助。”因此，我們可通過探索更多不同的生物標誌物，多方面預測患者臨床療效。
二、腸道檢查
近期，有研究發現，腸道微生物的組成和多樣性可能是影響機體對免疫檢查點抑制劑應答的另一個重要因素。
MD安德森癌症中心的Wargo博士與其合作伙伴開展了一項一期試驗，探索腸道微生物組成及多樣性對免疫檢查點抑制劑反應的影響。這項研究以轉移性黑色素瘤患者為研究對象，在開始進行抗PD-1治療前，進行以下三種治療中的一種:①口服含有來自抗PD-1應答者的糞便微生物群的藥片；②口服模擬抗PD-1應答者的糞便微生物群的混合微生物藥片；③安慰劑。研究人員將在整個治療過程中對腸道微生物組進行縱向檢查，以確保引入微生物群的穩定性和移植。
在另一項二期試驗中，匹茲堡大學的Zarour博士正在研究長期抗PD-1應答者的糞便微生物群移植是否能提高PD-1抑制劑在對PD-1耐藥的黑色素瘤患者中的治療效果。
與Wargo和其他人一樣，扎魯和他在美國國家癌症研究所的同事們正致力於確定是哪些特定的微生物群調節著免疫檢查點的阻斷。Wargo博士指出，在確定調節免疫檢查點阻斷的具體微生物組合前，還有很長一段路要走，但這也是十分重要的第一步。
三、打破抑制臨床療效的天花板
美國國家腫瘤協會（NCI）的Gulley博士說：“機體對檢查點抑制劑應答的前提是，T細胞需處於腫瘤微環境中，然而許多腫瘤細胞的外滲使其逃避了T細胞的浸潤。”當前，研究人員也在積極探索這一問題的解決方法。
3.1 轉化生長因子β(TGF-β)
TGF-β是具有包括免疫功能在內的多功能細胞因子，也是禁止T細胞進入腫瘤微環境的“哨兵”。M7824是一個雙功能融合蛋白，它能夠將針對PD-L1的單克隆抗體與吸收TGF-β的“陷阱”結合起來，當前，Gulley與他的同事已經開始使用M7824對沒有太多潛在免疫反應的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者進行1期和2期試驗。這項試驗設計加速評價了4種不同的試驗藥物針對5種不同免疫靶點的應用效果。Gulley解釋說，這是一種適應性的實驗設計，隨著研究的進展，添加另一種治療藥物，直到得到明確的臨床信號。試圖通過多種途徑同時攻擊不同免疫靶點，儘快找到提高腫瘤免疫治療療效的關鍵。
3.2 CD40抗體療法
同時，還可使用CD40抗體療法啟動免疫系統，並使腫瘤對檢查點抑制劑敏感。當前研究數據表明，CD40可以作為一個激動劑，將不能產生足夠免疫應答的冷腫瘤轉化為熱腫瘤，使其對藥物產生免疫應答。
賓夕法尼亞大學團隊正在與帕克研究所合作進行1b期和2期臨床試驗，研究抗CD40抗體是否能提高檢查點抑制劑對胰腺癌患者的療效，所有患者將隨機接受抗CD40抗體、nivolumab或聯合治療。
另外，抗CD40抗體與nivolumab的結合也將在轉移性黑色素瘤和肺癌患者中進行測試。研究人員希望這種方法能夠促使有效的免疫治療，即使是在最難治癒的癌症中。
檢查點抑制劑在癌症早期的應用也是研究人員的探索方向之一，理論認為，檢查點抑制劑可能對早期腫瘤有更好的反應，因為在疾病初期，腫瘤對機體的免疫攻擊尚未形成良好的防禦。
來自約翰霍普金斯醫學院的Topalian博士和他的團隊也正在探索檢查點抑制劑在各種癌症患者術前輔助治療中的應用效果，今年5月，他們在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇名為《NeoadjuvantPD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer》的文章，首次報道了術前對未經治療的早期非小細胞肺癌患者採用Opdivo加以治療的效果。
同時，研究人員還在積極探索免疫相關不良事件(irAEs)，免疫治療過程中，任何器官都可能發生irAEs，其中，皮膚、胃腸道、內分泌腺和肝臟相關的irAEs是最常見的。根據臨床實踐指南，大多數irAEs可通過調整給藥劑量、停止治療或使用類固醇加以緩解。然而，也可能發生罕見和不可逆的情況，如1型糖尿病等。
帕克研究所總裁兼首席執行官Bluestone博士說，帕克研究所一直在制定一項戰略計劃，通過了解不良事件的生物學、生物化學和遺傳學基礎，確定高危人群，並設計出避免相關不良事件的方法。另外，Bluestone博士提到，這樣做，他們可能還會更多地瞭解1型糖尿病等罕見irAEs的發生原因。
儘管檢查點抑制劑的有效性和安全性存在一定不足，但它依舊開創了腫瘤治療的新紀元。未來，也將繼續有更多的研究不斷深入探索、優化免疫療法的臨床應用效果。
參考文獻：
1.M.J.Friedrich. (2018). Immunotherapy 2.0: Improving the Response to Checkpoint Inhibitors. JAMA, 10.1001/jama.2018.18306
2.Forde P M , Chaft J E , Smith K N , et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in ResectableLung Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(21):1976-1986.
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