蕞城之戰，強如龐煖也沒有擋住秦國東出的腳步。於是，親政後的秦王政在鎮壓了嫪毐叛亂，罷太后，並於次年驅逐呂不韋，大權獨纜後，便開始了征伐的腳步。放眼東望，楚國已遷都至壽春；韓、魏已打殘；燕、齊自保有餘，進取不足。唯一擋在東出道路上的便只剩下了趙國！出於戰略上的考量和童年時的屈辱，趙國便成了秦王政下一個不得不拔除的對象！
秦王在發動攻趙之前，即依李斯、尉繚之謀，以間諜挑撥活動，挑起燕趙兩國之間的戰爭，待燕趙戰起，秦國即藉口援燕抗趙，開始對趙進攻。
公元前236年（秦王政十一年），秦國趁趙與燕大戰，國內空虛之機，分兵兩路進攻趙國，把進攻的重點指向趙國南部，以陷趙軍兩面作戰、腹背受敵的困境。王翦領軍只十八天，便令軍中不滿百石的校尉回家，並從原軍隊的十人中選出兩人留在軍中，結果所留下來的都是軍中精銳。王翦就用這支士氣很高的精銳部隊攻下了閼與，這個秦國垂涎已久的戰略要地被秦軍拔除後，便打開了從西面進攻邯鄲的通道。這樣邯鄲的西北方向即失去了屏障。秦桓齮軍從南陽出發，攻佔鄴邑所屬之安陽。至此，秦軍已推進到邯鄲之南，僅與趙都邯鄲相隔一條漳水和少數城邑。各路秦軍雖有30萬之眾，但由於受到趙20萬大軍的頑強抗擊，在攻佔上述地區後，即被阻於現地。後來，經過連續作戰，秦王政將原來由南北3支攻趙部隊，編為1個獨立作戰單位，由桓齮統率。這第一戰，秦軍勝！
桓齮
秦始皇十三年（公元前234年）這個新編部隊，再度向趙南部進攻。桓齮避開正面渡河，改由漳河下游渡河迂迴趙扈輒軍的側後，攻擊邯鄲東南的平陽。兩軍於平陽展開交戰，趙軍被擊破，被斬10萬人，趙將扈輒陣亡。第二戰，秦軍大勝！自秦王政登基以來，有意提拔此人，而桓齮更被秦王視為如同白起一樣可倚重的將才。於是，秦王政命桓齮第三次伐趙！
秦王政
秦王政十四年（公元前233年），秦軍進逼邯鄲，趙王遷急命北部邊防名將李牧為將軍，率所部南下，指揮全部趙軍抗擊秦軍。李牧率邊防軍主力與邯鄲派出的趙軍會合後，在宜安附近與秦軍對峙。他認為秦軍連續獲勝，士氣甚高，如倉促迎戰，勢難取勝。遂採取築壘固守，避免決戰，俟敵疲憊，伺機反攻的方針，拒不出戰。面對趙軍堅壘，桓齮認為，秦軍遠出，不利持久。他率主力進攻肥下，企圖誘使趙軍往援，等趙軍脫離營壘後，將其擊殲於運動之中。洞悉敵情，不為所動。當趙將趙蔥建議救援肥下時，他說“敵攻而我救，是致於人”，乃“兵家所忌”。秦軍主力去肥城後，營中留守兵力薄弱；又由於多日來趙軍採取守勢，拒不出戰，秦軍習以為常，疏於戒備。李牧遂乘機一舉襲佔秦軍大營，俘獲全部留守秦軍及輜重。李牧判斷桓齮必將回救，遂部署一部兵力由正面阻擊敵人，將主力配置於兩翼。當正面趙軍與撤回秦軍接觸時，立即指揮兩翼趙軍實施鉗攻。經激烈戰鬥，大敗秦軍。桓齮僅率少量親兵衝出重圍，畏罪逃奔燕國（後來改名為樊於期）。此戰，秦軍挾大勝之威而來，李牧則可謂受任於敗軍之際，奉命於危難之間。面對號稱野戰天下無敵的秦軍，李牧在戰略上採取避其精銳、擊其惰歸之策。當敵軍識其意圖，企圖圍點打援誘時，李牧將計就計，用圍魏救趙，釜底抽薪之策，攻其必救。在交戰時，又採取正面阻敵，兩翼包抄的戰術，全殲秦軍。整個戰爭進程中，李牧牢牢掌握戰場主動權，揚長避短，最終大獲全勝。憑藉此戰，李牧獲封武安君。
李牧
大敗的消息傳來，咸陽城中的秦王政得知這一消息後氣的差點吐血，放眼滿朝文武，除了桓齮這個自己辛辛苦苦培養的自己人之外，要麼是爺爺昭王時代的人，要麼是呂不韋時代的人。而自己的愛將桓齮又偏偏不爭氣，打了敗仗不說，還投了敵國。對於剛繼位的嬴政來說，這無異於“啪啪啪”打臉。失敗的恥辱加上囚禁於趙國的童年讓他徹底瘋狂，再來！
盛怒之下的秦王政
轉年之後，秦王政十五年（公元前232年），秦軍又大舉進攻趙國。這是第四次攻趙。其兵力部署是：南路軍推進鄴邑平陽，從南面威脅趙國首都邯鄲，北路軍推進太原，經太行山進攻番吾要地。
面對秦軍的來勢洶洶，趙王遷並不怎麼慌亂，因為他身邊尚有將軍李牧在，宜安之戰中，就是這位能征善戰名揚於時的大將為趙國建樹了奇功。但是，趙王遷也有些憂慮。因為這一年趙國發生了旱災，農田受災面甚大，有的地方莊稼枯死，顆粒難收。此外，國內形勢也不夠穩定，人心惶惶。鑑於這種情況，趙王遷要求李牧儘量實施強有力的反攻，爭取首戰即勝，不要把戰事拖得太久。趙王遷本是個平庸無能的君王。他要李牧速戰速決，是怕戰事拖久了糧草難以接濟，聚糧太急則有可能誘發動亂，影響君位的鞏固。
李牧對趙王的意圖心領神會，他決定先集中兵力打擊北面來犯的秦軍，取勝後再攻南面之敵。激戰在趙國境內一片開闊的地上開始了。李牧臨陣不驚，指揮若定，先給番吾秦軍以沉重的打擊，接著跟蹤追擊，驅逐秦軍退出趙境，爾後，立即回師南進，銳不可當。漳河沿岸的秦軍聞訊，不戰而走，上黨等地的秦軍也紛紛撤退，不敢應戰，秦軍第三次進攻宣告失敗。
番吾之戰，為趙國贏得喘息時間，獲得短暫的穩定。但由於在肥之戰及此戰中損失慘重，趙國軍事實力喪失殆盡，已無力組織遠程追擊及反攻，僅能退守邯鄲，暫時自保。所以此戰僅為擊潰戰，未能圍攻殲秦軍。這是秦、趙兩國交戰中，趙國最後一次取得重大勝利。李牧在戰前準確判斷敵情，是此戰獲勝的主要原因。而趙軍雖然在李牧統率指揮下，一再戰勝，可是兵力損失後難以補充，單憑現有兵力無法對秦持久作戰，必須立即尋求外援。而這時楚、魏業已削弱，燕、趙關係欠佳，只有聯齊，爭取齊國人力物力的支持，才能與秦相抗衡。秦也察覺趙的這一企圖，立即派遣一批策士到齊進行遊說活動，極力破壞齊、趙的聯合，孤立趙國。
番吾之戰中秦軍戰敗的消息傳來，此時的秦王政震怒之餘更是吃驚，他萬萬沒有想到趙軍竟有如此強大的戰鬥力，李牧竟有如此高明的指揮之才。為扭轉敗局，秦王政召文武近臣聚集咸陽宮，商議對策。商議認為趙國全國大飢，國力不強，民心不穩，趙軍缺乏充足的糧草儲備，損失的兵力也難以得到補充。趙軍久暴於外，必定將乏兵疲，難以持久。而秦軍則後備充實，補給及時，完全可以通過戰略相持拖垮趙軍，待趙軍疲憊，可擊其惰歸，一舉而戰勝之。
此後秦軍經過三年休整。公元前230年（秦王政十七年）正當秦軍消滅韓國時，趙國遇到嚴重旱災，國內缺糧，人心浮動。秦國在穩定佔領區形勢，將韓地改建為潁川郡後，立即轉用兵力於趙國，於公元前229年（秦王政十八年）派軍乘趙國大飢之機從兩個方向對趙國發動進攻。王翦率上地（今陝西北部）兵，羌瘣率羌兵出井陘（今河北井陘西）；楊端和率河內（今河南新鄉一帶）兵，分由南北夾擊邯鄲。趙王遷派李牧和司馬尚率軍抵抗。李牧仍採用築壘固守，避免倉促決戰的方針。秦軍屢攻不勝，形成相持。秦軍雖經苦戰，但勝負未分。秦王和他的謀臣認為秦兩次伐趙均被李牧所阻，都深感在軍事上無法取勝，遂改用反間計，不惜重金收買趙國內奸趙王寵臣郭開在趙王面前造謠誣衊李牧、司馬尚企圖謀反。趙王遷聽信讒言，遂命趙蔥和顏聚代替李牧、司馬尚為將。李牧拒不受命，被趙王遷殺死。李牧治軍有方，愛護部屬，在邊防與官兵共同生活、戰鬥多年，頗得士心，被殺後軍心渙散，部隊解體。
王翦
公元前228年（秦王政十九年）三月，王翦軍乘勢猛攻，一舉擊敗趙軍，殺趙蔥，佔東陽（太行山以東）。顏聚懼逃。十月，王翦、羌瘣軍攻破邯鄲，俘虜趙王遷。趙公子嘉帶領宗族數百人逃代（今河北蔚縣四北），自立為王。但此時趙國已名存實亡，秦國在趙地設置邯鄲郡。代地趙軍與燕軍聯合駐上谷易水（今河北懷來西北），企圖阻止秦軍繼續北進。公元前227年（秦王政二十年），又為秦軍擊敗。
趙國的滅亡使得關東諸國再也不可能阻擋住秦軍的腳步了。一年之後，燕國刺秦行動的失敗，招致了秦國的報復，秦軍攻破燕都薊城後，燕王喜與太子丹逃亡遼東郡。又一年之後，一場大水，大梁城破，魏王假出降，魏國亡。
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