10月1日，2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，美國德州大學MD安德森癌症研究中心James P. Allison 教授和日本京都大學本庶佑（Tasuku Honjo）教授因“發現通過抑制負免疫調節來治療癌症”（“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”）而獲獎。
James P. Allison教授和本庶佑教授。圖片來源於網絡
James P. Allison於1948年8月7日出生，1969年在德州大學奧斯汀分校（UT Austin）獲得學士學位，專業是微生物學；1973年，他在UT Austin獲得生命科學的博士學位。三年博後訓練之後，他進入美國德州大學MD安德森癌症研究中心任助理教授，開始獨立科研生涯。隨後他輾轉多地，最終於2012年回到MD安德森癌症研究中心任職。
本庶佑於1942年1月27日出生，1966年在京都大學醫學院獲得醫學博士學位之後，1975年又在京都大學獲得藥物化學博士學位。期間的1971-1974年間，本庶佑在美國國立衛生研究院兒童健康與人類發展研究所做訪問學者，隨後回國在東京大學醫學院擔任助理教授。自1984年開始，他一直京都大學任職。
癌症每年導致數百萬人死亡，是讓不少人聞之色變的“終極疾病”之一。癌症的傳統治療方案包括手術、化療、放療等，對於早期的癌症一般具有良好效果，但對於晚期癌症，治療效果非常難以讓人滿意。此外，傳統的化療和放療由於無法區別健康細胞和癌細胞，在殺滅癌細胞的同時也會損傷健康細胞，造成嚴重的副作用和患者的痛苦。
在識別細胞中的“自己人”和“外來者”方面，人類的免疫系統一直表現優秀，可以在不影響自身健康細胞的前提下攻擊入侵的細菌、病毒等“外來者”。於是，有科學家想到通過激活人體的免疫系統來攻擊腫瘤細胞，其中有些人試圖讓癌症患者感染某些細菌來激活免疫系統，但效果卻並不理想，激活的免疫系統似乎對於癌細胞仍然“缺乏興趣”。後來的科學家們在免疫調節的基本機制、免疫系統如何識別癌細胞等基礎研究領域中做出了很顯著的進步，但仍然無法提出一種臨床可用的新型癌症治療策略。
James P. Allison教授和本庶佑教授在腫瘤免疫治療中的最重要貢獻都與T細胞有關。T細胞是一種白細胞，在免疫系統中扮演關鍵角色。T細胞的激活受到多種蛋白質的調節，一些起促進作用一些起抑制作用。如果把T細胞比喻為一輛將要衝鋒陷陣的坦克，起抑制作用的蛋白質就好像是“剎車”，而起促進作用的蛋白質就好像是“油門”。James P. Allison教授和本庶佑教授分別發現了兩種“剎車”蛋白CTLA-4和PD-1，通過發展抗體抑制這些“剎車”蛋白，就能讓T細胞坦克“開足馬力”前進，消滅癌細胞。如今，相關的抗體藥物已經在臨床上治療癌症，表現出驚人的療效，甚至在不少傳統療法無能為力的晚期癌症中都能顯著延長患者生命並減輕他們的痛苦。
抑制“剎車”蛋白來激活免疫系統攻擊癌細胞
CTLA-4和PD-1的發現與應用
20世紀90年代，James P. Allison教授在加州大學伯克利分校任職，他和同事們研究了CTLA-4對於T細胞響應的抑制作用。當時的其他研究團隊將這一機制作為治療自身免疫性疾病的靶點，而James P. Allison卻另闢蹊徑，將這一機制用於激活免疫系統來攻擊癌細胞。他和同事們在1994年使用開發的CTLA-4抗體進行了動物實驗，結果讓人非常振奮，癌症模型小鼠在CTLA-4抗體的作用下神奇地痊癒了。儘管當時的製藥行業並沒有被這一發現所吸引，不過，James P. Allison等人還是繼續努力將這一策略改進成能作用於人類癌症的全新治療方案。後來的一些臨床試驗結果證明，包括晚期黑色素瘤在內，CTLA-4抗體完全可以用於人類癌症的靶向性治療。
發展抗體藥物抑制CTLA-4和PD-1用於癌症治療的機理圖
1992年，在James P. Allison等人發現CTLA-4的作用的前幾年，本庶佑教授發現了另一種在T細胞表面表達的蛋白質PD-1。他在京都大學的團隊經過多年研究，發現PD-1的功能與CTLA-4類似，通過不同的機制抑制T細胞的激活。在動物實驗中，本庶佑團隊證明了抑制PD-1是一種有前景的抗癌策略，這為利用PD-1作為癌症治療的靶標鋪平了道路。隨之而來的是臨床開發，2012年的一項重要研究表明，PD-1阻斷策略可用於治療不同類型的癌症，療效明顯。在一些患有轉移性癌症的患者中，PD-1阻斷策略可帶來長期緩解甚至可能的治癒，這在傳統療法中是無法想象的。
癌症免疫檢查點療法
在James P. Allison教授和本庶佑教授關於CTLA-4和PD-1阻斷的初步研究之後，相關的基礎研究和臨床開發取得了巨大的進展。除CTLA-4和PD-1之外的更多“免疫檢查點（immune checkpoint）”分子被發現，大量以它們為靶點的抑制劑被研究和驗證，這種通常被稱為“免疫檢查點療法”的癌症治療策略從根本上改變了某些晚期癌症患者的治療結果。但是，“免疫檢查點療法”也有副作用，嚴重的甚至可能危及生命，原因是因為免疫系統過度活躍導致的自身免疫反應。但一般情況下，這些副作用是可控的。科學家們也在持續不斷地研究，闡明作用機制，改善治療方法並減少副作用。
雖然目前癌症免疫治療還存在各種問題，但無疑是人類與癌症的持久戰中的一場偉大勝利，讓我們看到了徹底擊敗癌症的希望。兩位癌症免疫治療的先驅收穫今年的諾貝爾生理學或醫學獎，名至實歸。
關鍵論文
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 1992, 11, 3887–3895.
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 1996, 271, 1734–1736.
Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. PNAS, 1997, 94, 8099–8103.
Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 1999, 11, 141–151.
Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J. Exp. Med. , 2000, 192, 1027–1034.
Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. PNAS, 2003 100, 4712-4717.
Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int. Immunol.,2005, 17, 133–144.
注：以上內容編譯自諾貝爾獎官方網站，圖片等內容版權歸屬於Nobelprize.org
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
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