Loxo Oncology公司今日宣佈其研發的高選擇性的RET抑制劑LOXO-292，被FDA授予突破性療法認定，用於治療攜帶RET基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。具體來說就是LOXO-292用於治療轉移性RET融合陽性NSCLC患者，這些患者接受全身治療，並且在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療後有進展; 用於治療RET突變的MTC患者，這些患者接受全身治療後進展，並且沒有其他替代治療選擇，該批准是基於I期LIBRETTO-001研究結果。今天小編就彙總下針對RET靶點的已上市的靶向藥，凡德他尼，卡博替尼，樂伐替尼以及未上市的3種在研的高選擇的RET抑制劑BLU-667,loxo-292以及RXDX-105。
RET基因介紹
在非小細胞肺癌中，RET歸類於可擴展驅動突變列表，約1%~2%的NSCLC患者發生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均為野生型的NSCLC患者中發生比率為16%，在非吸菸者和腺癌患者中更常見。
RET基因的突變形式有2種，RET融合以及RET的點突變。
RET融合常見於NSCLC患者（2%）以及乳頭狀甲狀腺癌（10-20%）。在NSCLC中RET常見的融合形式為KIF5B-RET融合，而在MTC患者中RET常見的融合形式為CCDC6-RET或者NCOA4-RET。
RET突變則存在於約60%的甲狀腺髓樣癌中，常見的點突變形式為RET M918T。其中66%的患者接受過多靶點激酶抑制劑，易發生耐藥突變位點V804M。
LIBRETTO-001研究設計
該研究納入82例患者，其中RET融合陽性患者49例，包括38例NSCLC患者，9例甲狀腺乳頭狀癌，2例胰腺癌。RET突變患者29例，僅包括甲狀腺髓樣癌患者。其餘4例是其他類型的患者。所有患者接受了8組LOXO-292治療，劑量劑量爬坡遵循經典3+3模型設計，範圍從每天20mg到240mg，每天兩次（20 mg QD→240 mg BID)。主要研究終點選取MTD（最大耐受劑量），次要終點包括安全性和ORR。
試驗結果：
49例RET基因融合的患者中，39例患者可行有效率評估，整體RET融合的患者ORR是77%，其中RET融合的NSCLC患者ORR為77%，RET融合的其他癌種的ORR為78%；在29例RET基因突變的MTC患者中，22例患者可行有效率評估，ORR為45%。首名參與此研究的非小細胞肺癌患者，持續緩解時間已經超過了10個月。
如下圖所示，LOXO-292治療36例RET融合的腫瘤患者，包括27位非小細胞肺癌（藍色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），每個柱子代表一位患者，；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其餘35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。
其中對於NSCLC患者，無論RET基因融合的形式，都可以明顯獲益。RET-KIF5B基因融合的非小細胞肺癌患者反應率達81%，而非KIF5B基因融合的非小細胞肺癌患者反應率達82%。
如下圖所示，LOXO-292治療20例RET突變的MTC患者，每個柱子代表一位患者，；柱子向下代表腫瘤縮小。藍色的表示之前接受過其他靶點抑制劑治療，黃色表示之前未接受過RET靶點抑制劑治療。
下面是82位患者的副作用統計結果：幾乎所有的副作用都是1-2級，基本不太需要藥物處理，常見的AE包括乏力（16%），腹瀉（16%）以及呼吸困難症（12%），唯一的三級副作用是呼吸困難，發生的比例只有1%，非常的安全。
LOXO-292是一種高選擇的RET抑制劑，且對腦轉移也有不錯的療效。
案例一：52歲的肺癌患者，化療耐藥之後進行基因檢測發現具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之後腫瘤明顯縮小，看紅色箭頭標註的位置。
案例二：61歲男性轉移性低分化甲狀腺癌;NCOA4-RET融合陽性，在lenvatinib後出現進展，並有呼吸急促，胸痛的症狀，LOXO-292治療八週後評估，最大腫瘤減少-72％，並且患者的症狀全部消失，已經重回工作崗位。
案例三：患者57歲，患有遺傳性MEN2A突變的晚期MTC，基因檢測發現RET V804M突變，患者之前接受過卡博替尼，凡德他尼和樂伐替尼治療進展，剛開始LOXO-292的使用劑量為80mg BID，後來增加為120mg和160mg BID, LOXO-292治療6個月呈現完全緩解CR，而且腫瘤標誌物CEA以及calcitonin降到正常範圍之內。
綜上所述，LOXO292堪稱今年腫瘤治療最大的黑馬，上市指日可待。其實針對RET陽性患者既往採用的藥物是卡博替尼或凡德他尼或樂伐替尼，但這三種藥物作為多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，對於RET的選擇性並不強。下面我們介紹這三種已上市的靶向藥物以及其他2款未上市的在研的高選擇的RET抑制劑BLU-667以及RXDX-105。
1、凡德他尼
凡德他尼（vandetanib），靶點是VEGFR 2-3, EGFR 和RET，IC50是100nM。
在日本進行的一項多中心的2期臨床試驗（LURET），共納入19例經過既往治療的RET陽性的非小細胞肺癌患者，其中17例可評估。客觀緩解率ORR為53%（9例患者獲得部分及以上緩解），中位無進展生存期為4.7個月， OS是11.1個月。最常見的3或4級不良事件（AEs）包括高血壓，皮疹，腹瀉和QT延長。
2、卡博替尼
江湖俗稱“XL-184”, 卡博替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性。
2015年ASCO報道了開放標籤的2期臨床試驗，納入了26名RET重排的患者，其中18例患者可評估;每天口服施用60mg卡博替尼，直到疾病進展或不可接受的毒性。
在18例可評價的患者中的7例中觀察到確認的部分緩解，ORR為38%。中位PFS為5.5個月，中位OS為9.9個月。最常見的不良反應是丙氨酸轉氨酶的增加天冬氨酸氨基轉移酶增加，甲狀腺功能減退症，腹瀉等。治療中有19例患者因為不良反應而調整了劑量，毒性反應非常明顯。
3、樂伐替尼
樂伐替尼是日本衛材研發的一款多靶點的靶向藥，其靶點是VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT4）、其他RTKs（FGR1-4、PDGFRα、KIT、及RET）。
2016年ESMO年會公佈了樂伐替尼對RET融合的非小肺癌的II期臨床數據，該試驗招募25例RET融合的NSCLC患者，患者每天接受24mg樂伐替尼，其中 28％的患者既往接受過抗RET治療。基因檢測發現患者中52％是KIF5B-RET融合，48％是其他已知RET融合基因。
結果顯示，ORR 16%，DCR 76％和中位PFS是 7.3個月。接受過RET治療的7名患者，使用Lenvatinib的ORR與未經RET-TKI治療的使用Lenvatinib患者的ORR一樣都是14％。樂伐替尼相關3~4級AEs為高血壓，蛋白尿，減量和治療中斷髮生率分別為64%和76%。
4、BLU-667
已上市的RET靶點抑制劑的靶向性不是很強，今年AACR大會上報道了高選擇的小分子RET抑制劑BLU-667治療RET融合的NSCLC患者的I期ARROW臨床研究。
該研究共招募40例RET基因融合或者突變的患者，包括非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和乳頭狀甲狀腺癌患者。經過基因檢測，確定有RET基因融合或者RET基因突變。
結果顯示，這40位患者經過評估， 18位患者腫瘤明顯縮小，有效率45%，包括一位患者腫瘤完全消失；同時，20位患者腫瘤穩定不長大，腫瘤控制率高達90%。BLU-667對腦轉移病灶有效。患者耐受性良好，且對既往失敗的肺癌患者同樣有效。
相對於LOXO-292,療效方面，在RET基因突變患者中，LOXO-292和BLU-667的應答率接近，ORR分別為45%和40%；但是在RET基因融合腫瘤患者中，LOXO-292的表現要好於BLU-667，ORR分別為77%和50%。
5、RXDX-105
RXDX-105，也是一種RET強力抑制劑，2017年ESMO年會上公佈了Ib期LBA19臨床研究，在總共91例受試者中，21例患者為REF融合的NSCLC，其中13例為KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET，患者之前未接受過RET的其他治療。RXDX-105治療的劑量是275 mg/天。
結果顯示在8名為非KIF5B融合的其他類型的患者中，6人確認為PR，ORR為75%； 13例KIF5B-RET融合患者中沒有腫瘤客觀緩解病例，只有3例疾病穩定超過6個月。從安全性角度上來看，3級或以上不良反應包括皮疹（10%）以及腹瀉（4%）。
下面分享RXDX-105治療RET融合的NSCLC患者的案例：
病情簡介：
33歲，女性，無吸菸史，2016年2月，因呼吸困難，醫院檢查確診肺腺癌，並出現骨轉移，以及腦轉移（3個小的無症狀的腦轉移灶）。FISH檢測RET重排，且無其他驅動基因突變。患者未接受過化療，放療以及免疫治療。
患者入組了RXDX-105 Ib期臨床試驗（NCT01877811）。每日接受350mg RXDX-105治療 。治療3周後，該患者獲得了快速的部分反應，目標病灶縮小48％。
RXDX-105治療第8周，掃描顯示腫瘤負荷從基線降低64％，幾乎完全解決無症狀腦轉移情況。
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