技術帶給醫藥行業無盡的財富，造就了醫藥行業的高度繁榮。
以人工智能、機器學習、大數據、移動醫療等為代表的數字化技術正在重塑醫藥行業，為行業帶來嶄新面貌。
動脈網近期推出“醫藥數字化轉型”專題，全面解析技術驅動下的產業變革。其餘系列文章請點擊文末左下方“閱讀原文”或見文末推薦。
測試新藥是一個緩慢、昂貴和耗費人力的過程。人工智能有可能重構臨床試驗過程的每個階段——無論是從匹配符合條件的患者到臨床試驗過程，再到監測依從性和數據收集。
在美國，2018年有超過170萬人首次被診斷出患有癌症。與此同時，超過1萬項臨床試驗將各自需要招募數千名新患者，用於測試可能拯救生命的實驗性癌症藥物。然而，只有不到5%的癌症患者最終參加了試驗。
造成臨床試驗無法匹配合適的患者原因是多重的。對於癌症這樣的絕症，只有當現有的治療方法已經失敗時，患者才可以參加藥物試驗。最重要的是，並不是所有被診斷出患有絕症的病人都有資格參臨床試驗，甚至，發現他們是否有資格參加就是一項艱鉅的任務。
對於那些有資格參加試驗的人來說，參加試驗需要大量的成本和時間，而現有的數據收集方法把這一過程變得更加複雜。
現有臨床試驗的過程也不止是讓患者日子難過，臨床試驗對於的其它利益相關方例如藥企、CRO而言也是一個低效的過程。藥物試驗平均耗時近十年，耗資高達數十億美元。許多試驗由於註冊問題而失敗。這些都在說明這個價值650億美元的臨床試驗市場需要進行改造。
人工智能現在被吹捧為萬能的靈丹妙藥，該技術在簡化冗雜臨床試驗過程方面具有巨大潛力。例如從遠程監測的物聯網到處理EHR數據的機器學習，再到基於人工智能的數據保護網絡安全。
美國知名數據服務機構CBinsight近期分析了人工智能在臨床試驗中的前景和侷限性，動脈網對此作了整理編譯。
本文主要內容包括
1.為什麼製藥公司需要加快藥品研發過程？
臨床試驗現狀
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2.AI如何改變臨床試驗環節？
患者招募上匹配病人和試驗
簡化註冊流程
數據收集和依附性上
3.蘋果公司準備如何重構臨床試驗
4.為什麼只有AI不能成為靈丹妙藥
為什麼製藥公司需要加快藥物研發過程
新藥上市是一個漫長而艱鉅的過程。
儘管沒有藥物研發相關支出和時間表的中央存儲庫，但研究估計，新藥在患者身上進行測試的時間平均耗時7.5年，每一種藥物的成本在1.61億至20億美元之間。
眾所周知，臨床試驗需要多階段進行，而且在這個過程中，成本和花費是遞增的。三期試驗需要更多的患者群體，而且比一期試驗昂貴和複雜得多。就算已經投入了大量的時間和金錢，但是最後，所有進行了一期臨床試驗的新藥，只有十分之一會被FDA批准上市。
臨床試驗失敗的原因有很多，包括未能招募到足夠的參與者、中途病人退出、意外和嚴重的副作用以及數據收集方法不當都可能導致新藥夭折。
當然，越是在後期失敗的臨床試驗，臨床試驗發起者和患者越要付出更高的代價。有時候臨床試驗失敗帶來的打擊對製藥公司來說很可能是致命的。
例如，瑞士諾華將其17年第一季度淨收益下降15%歸因於一種用於治療心力衰竭的III期藥物的失敗。這還不算什麼，在美國，製藥公司Tenax Therapeutics的主要藥物在第三階段試驗失敗兩個月後，CEO引咎辭職。據報道，該公司正考慮合併或出售。
對於進入這一領域的小型生物製藥和初創企業藥企來說，失敗的代價更為顯著。失敗的風險是絕對的，特別是製藥公司只押寶在一種藥物上。
與藥物研發相關的高成本最終只會轉嫁到消費者身上。消費者購買的醫療保健服務不僅包括了成功研發藥物的成本，他們同樣需要為那些失敗了的臨床試驗買單。這也是為什麼藥價如此之高。
除去經濟代價，失敗或無效試驗的人為代價是病人。
對大多數患者來說，發現臨床試驗是一個嘗試的過程，但是註冊和參與卻帶來了新的挑戰。
許多臨床研究仍然使用原始的和過時的方法來收集和驗證數據，通過傳真發送病人的醫療記錄，手工清點瓶子裡剩餘的藥片，以及依靠病人日記記錄來確定服藥依從性。顯然這個過程需要被重構。
AI將如何改變臨床試驗環節
可以說AI擁有改變臨床試驗中的每一個環節的能力，從臨床試驗註冊到病人依從性管理。
發現臨床試驗
改變現有的臨床試驗過程，將合適的患者同需要的臨床試驗匹配能夠節約大量的時間，無論是對於患者還是對於製藥公司。
根據Cognizant關於招募預測的一份報告，大約80%的臨床試驗未能在期限內招募到合適的患者，大約有三分之一的III期臨床研究由於患者招募困難而終止。
目前，美國有超過1.8萬項臨床研究正在招募患者，其中僅乳腺癌一項就有約1000項。CBinsight援引白宮的在2018年5月的說法：“實際上，只有3%的癌症病人能夠參與到臨床試驗中。”
如果醫生知道正在進行的試驗，患者可能偶爾會從醫生那裡得到試驗建議。否則，患者就需要自己從政府部門ClinicalTrials.Gov中尋找相關信息。ClinicalTrials.Gov是一個全面的聯邦數據庫，收集了過去和正在進行的臨床試驗信息。
假如有AI，理想的方案是使用人工智能軟件，從病人的病歷中提取相關信息，與正在進行的試驗進行比較，並建議進行匹配研究。
事實上，從醫療記錄中提取信息——包括EHRs和實驗室圖像——是人工智能在醫療領域最受歡迎的應用之一。然而，這項技術的真正落地不得不面臨一些挑戰，比如非結構化醫療數據和互不通信的不同數據源。
EHR互操作性的挑戰
儘管聯邦政府在過去十年中花費了超過280億美元來推行數字化電子健康記錄(EHRs)，但是對於病人的醫療數據，並沒有一個集中的存儲庫或標準格式。事實上，病人很難從他去過的所有醫療機構中集成所有的醫療信息。
HIPAA法案是一項保護患者醫療數據和隱私的法律，它允許將患者數據與姓名和SSN號碼等可識別個人身份的信息共享，這種共享一般基於患者簽署知情同意書後。這使得人工智能初創公司能夠在幾分鐘內分析這些醫療數據，並建議符合條件的患者，按照目前的流程，這個過程將需要幾個月的時間。
但是互操作性（兼容）的問題依然存在，跨機構或者不同軟件之間無法輕鬆共享健康信息。
治療同一病人的不同醫院可能會使用不同的EHR軟件來輸入數據。在臨床試驗中，研究人員仍會向不同的醫院發送具體病人記錄的傳真請求，這些醫院隨後會以圖片(包括手寫筆記或PDF文件的圖片)的形式將信息傳真或發送電子郵件。
這對人工智能技術提出了挑戰。麻省理工學院、哈佛大學、約翰霍普金斯大學和紐約大學的研究人員的一項研究表明:“在臨床註釋中，情緒分析和詞義消歧等標準的自然語言處理任務是很困難的，因為臨床數據常常出現拼寫錯誤、首字母縮寫和大量複製粘貼。”
健康人工智能公司Flatiron Health在一份專利申請中進一步解釋了這一點:“結構化數據也可能因為傳輸方式而變得非結構化。例如，電子表格傳真或轉換成只讀文檔(比如PDF)會丟失其大部分結構。
這種過時的人工系統使得臨床試驗研究人員難以收集確定患者資格所需的準確數據。
去年，總部位於加州的創業公司Mendel的AI試圖通過整合癌症患者病史的方式來解決這一挑戰，患者可以在Mendel的平臺上提交自己的病歷。或者，病人可以允許Mendel代表他們從醫生那裡收集所有的醫療記錄。
Mendel正在開發機器學習算法，從數字記錄中提取信息，並將病人與正在進行的最適合他們需要的試驗相匹配。這家初創公司以訂閱的方式向患者收取費用，最初3個月以99美元的起價處理所有醫療記錄數據。
但Mendel從那以後沒有宣佈進一步的擴展計劃，也沒有進一步籌集資金。此外，其網站上的上傳醫療記錄的選項已不再可用。
其他公司，如 Antidote.me正在使用機器學習來簡化ClinicalTrials.Gov網站上列出的“納入/排除”標準中的術語。
在B2B方面，創業公司正在使用深度學習和自然語言處理，通過直接與健康機構合作，使臨床試驗匹配自動化。例如，Deep 6 AI與Cedars-Sinai醫療中心以及TD2合作。TD2是一家腫瘤CRO公司。
收購成為解決互操性的策略
Flatiron Health在2014年收購了一家關注腫瘤的EMR公司Altos Solutions，解決了互操作性問題。
當時，Flatiron正將其雲分析平臺出售給醫療和生命科學公司。Altos的EMR也被 Florida Cancer Specialists腫瘤學機構使用。該交易讓Flatiron能夠直接訪問患者的原始數據，而不是僅僅依賴第三方電子郵件。
截至目前，超過2500名臨床醫生使用Flatiron 's OncoEMR，相關報道表示有超過200萬活躍的病人記錄可供研究。
此外，羅氏於2018年2月以19億美元收購了Flatiron。這成為在人工智能領域最大的併購交易之一。這一點，再加上羅氏近期收購Foundation Medicine和Viewics等其他數字化舉措，突顯出羅氏有意將自己重新定位為一家由機器學習驅動、高度關注數據的製藥公司。
臨床試驗註冊的挑戰
當病人發現合適的臨床試驗時，登記程序不會結束。相反，患者必須訪問參與試驗的地點，確認他是否有資格，患者還需與臨床研究小組的研究人員進行初步電話篩選。患者也必須滿足試驗列表中的納入和排除標準，每個病人都必須滿足一個研究的資格。而這些標準常常充斥著醫學術語。
例如在FDA批准的一項關於乳腺癌的臨床試驗中，患者必須通過評估，如實驗室和成像測試，以確保她符合所有的納入和排除標準。
根據他們的可用性和他們離試驗地點的距離，一些病人可以在不到一週的時間內完成這些程序。但對於那些忙於工作、父母或長時間通勤的人來說，這個過程可能需要多次出差。
作為確認資格的一部分，現場調查人員從其他醫生辦公室收集病人的醫療記錄。如前所述，這些傳真或電子郵件副本在使用人工智能提取信息時增加了一層複雜性。
如果符合條件，患者簽署同意臨床試驗條款的同意書。這包括意識到潛在的副作用，願意提供含有遺傳信息的生物樣本，以及支付研究預算中未包括的費用。
一些使用人工智能從病人病歷中提取信息的解決方案可以通過自動驗證某些納入和排除標準來幫助簡化註冊過程。
更有效的解決方案是使用病人生成的數據。由於實時生成的數據量很大，AI與患者生成的數據是不可分割的。蘋果公司正在探索這方面的應用。
Apple正在圍繞iPhone和Apple Watch逐步建立一個臨床研究生態系統。通過在舒適的家中對病人進行持續監測，該公司可以產生大量以前無法獲得的健康數據。
蘋果公司已經在與醫療機構和醫學研究人員合作，以輕鬆地確定適合他們研究的患者群體。下面將具體探討這一部分。
臨床試驗病人依從性
在病人確認參加臨床試驗後。病人回家後，會帶著第一個療程的藥物(例如，一個30天的藥瓶，說明劑量)和需要每天填寫的病人日記。許多臨床研究仍然使用紙質日記而不是電子系統。
患者在服用研究藥物時，需要注意當時服用的其他藥物，以及任何不良反應(包括頭痛、胃痛、肌肉疼痛)。
從中可以發現整個臨床試驗數據的記錄依賴於無法證實的信息來源，比如病人的記憶和紙質記錄，會導致效率低下。
對病人記憶的依賴:當病人來做定期檢查時，研究人員檢查他們的藥瓶，以確保沒有剩餘的藥片，並檢查病人的日記中是否有空白或不一致的地方。如果日記條目中缺少信息，研究者就依賴於患者對事件的記憶。這使得這個過程容易出現人為錯誤。
過時的記錄系統:紙質文件可能會丟失信息，這是一種過時和不可靠的方式，它記錄的關鍵信息可能被丟失。
病人放棄風險:頻繁前往臨床研究地點進行定期檢查會對患者造成時間和金錢的壓力，尤其是對於那些在國外旅行的患者(機票、酒店住宿、休假時間等)。這加大了病人中止的風險。
額外費用:雖然患者簽署的同意書中包含了自付費用，但很多患者不明白可能會有額外費用。例如，在隨訪期間進行的額外MRI和實驗室檢查可能不包括在試驗中，而且保險公司也不會覆蓋這些費用，因為它們是用於“研究”目的，而不是出於“醫療需要”。
不堅持治療，或者不以正確的方式服用藥物，可能會對病人的健康產生不利影響，對於研究方來說，如果一項研究招募新病人，就會增加成本，並影響研究結果的準確性。
臨床研究的發起者們迫切希望改變這一狀況，併為此投資技術。
除了使用移動技術提醒患者服藥外，輝瑞和諾華製藥公司還在物聯網和“可吸收傳感器”方面進行投資，以跟蹤藥物攝入情況。在17年第一季度，默克風險投資公司(Merck Ventures)參與了Medisafe公司1450萬美元的B輪融資，該公司開發無線藥瓶。
人工智能初創企業在病人依從性上走得很遠，提供了視覺確認方案。總部位於紐約的移動SaaS平臺AiCure使用圖像和麵部識別算法來跟蹤病人依從度。
患者用手機錄下自己吞下藥片的視頻，AiCure確認是正確的人吃了正確的藥片。在國家健康研究所和國家藥物濫用研究所等機構的一系列資助之後，AiCure又籌集了2700萬美元的新一輪融資。
這個領域的另一家初創公司，由Khosla Venture支持的Catalia Health正在開發一款使用人工智能的醫療伴侶和顧問。
Catalia希望通過詢問特定的問題，設置提醒，以及為每個患者量身定製對話來加強患者的行為改變。該公司的目標之一是瞭解為什麼病人依從性差。Catalia的機器人助手本質上是一款帶有觸摸屏的平板電腦，但據報道，這家初創公司也在致力於語音激活。
值得注意的是，人工智能助手成功改變生活方式的能力在很大程度上取決於患者是否願意每天與人工智能進行互動——這一點可以通過人工智能物聯網技術進行監控。
AI＋物聯網提供持續的每日反饋
一個新興的趨勢是將生物傳感器與人工智能融合在一起。
為此，一些初創公司正在開發自己的監控設備和傳感器，然後添加一層機器學習來解釋數據。其他人則只在開發人工智能軟件，並與第三方家庭監控設備進行整合。
以色列公司ContinUse Biometrics 正在開發自己的傳感技術。這家初創公司監測了20多個生物參數——包括心率、血糖水平和血壓，這是藥物試驗期間測量的一些標準生命特徵——並使用人工智能來發現異常行為。該公司在2018年第一季度B輪融資中融資2000萬美元。
Biofourmis正在開發一個人工智能分析引擎，它從FDA批准的家庭監測設備中提取數據並預測患者的健康結果。
AI ＋物聯網在臨床試驗中具有實時、持續監測患者生理和行為變化的潛力，有可能降低現場檢查的成本、頻率和難度。
蘋果準備如何重構臨床試驗
對於小型初創企業來說，簡化臨床試驗的最大障礙是這些技術相對較新，且行業適應速度較慢。
不過，蘋果(Apple)等科技巨頭已經看到，它們在吸引合作伙伴參與其關注醫療保健的舉措方面取得了成功。蘋果(Apple)已經在解決醫療行業信息流中的一些瓶頸，允許研究人員使用其API構建人工智能應用。
特別是，蘋果正在圍繞其兩款設備iPhone和Apple Watch建立一個臨床研究生態系統。數據是人工智能應用的核心。通過這些產品，蘋果公司可以向醫學研究人員提供兩種數據流，這兩種數據在目前都難以獲得。
蘋果的大數據流
自2015年以來，蘋果推出了兩個開源框架——ResearchKit和CareKit——以幫助臨床試驗招募患者並遠程監控他們的健康狀況。這些框架允許研究人員和開發人員創建醫療應用程序來監控患者的日常生活。
例如，杜克大學(Duke University)的研究人員開發了一款名為“自閉症與超越”(Autism & Beyond)的應用程序，它使用iPhone的前置攝像頭和麵部識別算法對兒童進行自閉症篩查。
與此類似，近1萬人使用了mPower應用程序，該應用程序在用戶知情同意情況下，使用手指敲擊和步態分析等練習來研究帕金森疾病。該應用的其他變體，比如面向Android用戶的HopkinsPD，使用機器學習來處理從智能手機中收集的數據，從而評價患者帕金森病情的嚴重程度。
重構EHR數據共享
今年1月，蘋果(Apple)宣佈，iPhone用戶現在可以通過iPhone的健康APP訪問他們所有的醫療記錄信息。這一功能被稱為“健康記錄”API，是人工智能醫療初創公司Gliimpse在2016年被蘋果收購之前所做的工作的延伸。
Gliimpse網站上的信息顯示，它的“核心技術是將醫療文檔轉化為數據，方便地搜索和過濾最重要的圖形和儀表板”。這與蘋果公司開發的健康記錄功能相一致——一個易於使用的界面，用戶可以找到他們需要的過敏、疾病、免疫、實驗室結果、藥物、程序和生命體徵信息。
蘋果還與Cerner和Epic等熱門的EHR供應商合作，解決互操作性問題。這些合作關係的一個潛在最終目標可能是雙向數據流，在這種情況下，EHR供應商被鼓勵將患者生成的數據集成到蘋果軟件中。
來自蘋果公司的發言稱：“500多名醫生和醫學研究人員使用蘋果的ResearchKit和CareKit軟件工具進行臨床研究，涉及300萬參與者，涉及的疾病從自閉症和帕金森症到外科手術後的家庭康復和物理治療。”
今年6月，蘋果為開發者推出了健康記錄API。用戶可以選擇與第三方應用程序或醫學研究人員共享他們的數據。此舉為疾病管理和生活方式監測開闢了新的可能性。
這些數據對臨床研究意味著什麼?
蘋果現在正處於一個新的醫療數據生態系統的中心，提供以前無法獲得的健康數據，同時收集難以整合的EHR信息。
在使用人工智能和機器學習進行早期診斷、推動藥物設計決策、招募合適的患者進行研究、以及在整個研究過程中遠程監控患者的進展方面，應用場景將是無窮無盡。
蘋果在這個領域的一個潛在競爭對手是谷歌。谷歌的 Project Baseline計劃旨在招募1萬名患者，並在5年的時間裡監控他們的日常生活，最終可能造福於臨床試驗。
許多試驗有實驗組(服用研究藥物的病人)和對照組(服用安慰劑的病人)。對照組的目的是建立一個基線來與實驗組的症狀進行比較。病人通常不知道自己在服用什麼藥物。
患者生成的數據——就像谷歌的 Project Baseline正在收集的一樣——可以消除對控制組的需求，提供控制所需的數據，並最終減少患者招募困難。然而，該項目仍處於早期階段，具體應用可能要過幾年才能實現。
為什麼只有AI不是萬能的
醫療保健行業在人工智能應用方面處於領先地位，試驗了從機器輔助診斷到從電子健康記錄中提取信息的應用。
尤其值得一提的是，利用AI發現新藥也呈增長勢頭，製藥巨頭默克公司(Merck)與初創公司Atomwise合作，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)與Insilico Medicine等公司合作，將AI應用到新藥研發上。
但人工智能在實際臨床試驗過程中的應用仍處於初級階段。
與醫療保健的其他領域相比，直接針對臨床試驗領域客戶的初創企業更少。在臨床試驗的許多方面，AI的落地，首先需要整個行業的數字化。
如上所述，許多試驗仍然依賴於紙質日記來獲取數據。哪怕有些部分以數字格式儲存，也難以搜索。而手寫的臨床記錄在提取信息上必須克服處理自然語言處理這一挑戰。
在臨床試驗中，最大的障礙之一將是克服惰性，徹底更新目前不再有效的流程。
另一個挑戰將是準確理解人工智能可以在哪裡提供幫助以及它目前的侷限性。研究人員必須圍繞可實現的短期目標展開討論，而不是幻想AI讓所有問題都消失。
就目前而言，開發新的數據來源並將數據交給患者——就像蘋果公司正在做的那樣——在臨床研究中被證明是革命性的，一個絕佳的例子就是利用APP互動為患者的帕金森嚴重程度評分。
最終，人工智能應用於臨床試驗的目標，將是縮小患者目前可獲得的信息與他們真正需要的信息的差距，讓他們過上更健康的生活。
*封面圖片來源：https://unsplash.com
文|楊雪
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