嘉靖二十七年（1548），嚴嵩再任首輔時，已經年近七旬，逐漸有些年邁體衰，精神倦怠。這時，他還要日夜隨侍在皇帝左右，已經沒有時間和精力處理政務。如遇事需要裁決，多依靠其子。他總是說“等我與東樓小兒計議後再定”，甚至私下讓世蕃直接入值，代其票擬。票擬就是內閣在接到奏章後作出批答，再由皇帝審定，是閣臣權力的重要體現。
嚴世蕃的票擬多能迎合世宗的心意，因此多次得到世宗的嘉獎。嚴嵩乾脆就將政務都交給其子，世蕃一時“權傾天下”，富可敵國。
據說，明代有名的一部小說《金瓶梅》就與嚴世蕃有著千絲萬縷的聯繫。小說中的“西門慶”這個主要人物就是影射嚴世蕃而來的。嚴世蕃小名“慶兒”，號“東樓”，《金瓶梅》的作者“蘭陵笑笑生”將“東樓”化作“西門”，直接用“慶”字為名，創造出這個小說人物，來影射嚴世蕃荒淫無度的生活。這裡姑且不去考證“西門慶”到底是不是以嚴世蕃為原型，但嚴世蕃貪酷成性、生活糜爛卻是跟小說裡的西門慶非常相似。而且民間還傳說，金瓶梅的作者王世貞是為報殺父之仇來寫《金瓶梅》的。
當時嚴氏父子把持著朝中官吏的任選、升遷。官無大小，皆有定價，不看官員的口碑、能力，一切都以官員的賄金為準。
嚴氏父子因其貪贓枉法早就被正直之士所痛恨，不斷有人站出來彈劾他們。但是，因為明世宗的偏聽偏信、嚴嵩的奸猾狡詐，這些彈劾不但都沒有奏效，那些上章彈劾他們父子的人反而往往備受打擊，丟官不說，有的還搭上了身家性命。被譽為明代第一直諫之臣的楊繼盛也是因彈劾嚴嵩而獲罪。
嚴世蕃更是利用各種手段大肆搜刮，家財富可敵國。據說，嚴世蕃與妻子要將金銀埋藏到地窖裡，想起這都是仰仗他父親得來的，於是就請嚴嵩來觀賞，嚴嵩一見，數量之巨出乎想象，頓時目瞪口呆，隱約感到大禍將至。
一次，嚴嵩的義子趙文華從江南迴來，送給嚴世蕃的見面禮就是一頂價值連城的金絲帳，還給嚴世蕃的二十七個姬妾每人一個珠寶髻。就這些禮物，嚴世蕃還嫌太少，心裡非常不滿，可見他的貪婪到了何種程度。
明世宗的第三子裕王朱載垕，按例應被立為太子，但世宗對他不是很親近。因此，嚴氏父子對他也很冷淡。就連照例每年該給裕王府的歲賜，戶部都因為沒有嚴氏父子的命令而一連三年都沒給發放。
最後，這位未來的皇帝湊了一千五百兩銀子送給嚴世蕃，嚴世蕃欣然接受，才讓戶部補發了歲賜。嚴世蕃每每向人誇耀：“天子的兒子尚且要送給我銀子，誰敢不給我送銀子？”嚴世蕃的膽子真是大到了極點。
嘉靖四十三年（1564），嚴世蕃又被御史彈劾。世宗大怒，將嚴世蕃逮捕下獄。第二年案結，嚴世蕃被斬。
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