FDA黑幕:藥企利益重於生命安全?

美國紐約大學新聞學教授調查發現,作為食品及藥物質量的監督管理機構,FDA在信息透明度上做得不夠好,為了維護藥企的利益,FDA甚至拒絕公佈有關新藥的關鍵數據,即便這可能危害民眾的安全。

很少有人會指責美國食品及藥品管理局(FDA)的透明度過高。但在2017年9月,FDA的信息公示似乎做過頭了。FDA為了實現“最大程度的信息透明”而採取的行動,導致4家生物技術公司的股價大幅下挫。緊張不安的投資者從FDA提供的脫離上下文的信息片段中探尋蛛絲馬跡,拋售手中的藥企股票,導致這些股票的價格遭遇短暫而慘烈的下跌。

事情本不該是這樣。FDA這次追求信息透明的嘗試遠遠算不上一次革命,它只是發佈了一個可以訪問藥物副作用數據庫的網站。這個數據庫就是FDA不良反應報告系統(FAERS),其實之前已經公開過了,不過是以表格形式發佈的,對用戶不那麼友好。不僅網站沒什麼新鮮的,數據庫本身也凌亂不堪,缺乏背景信息,還充斥著各種偏差和錯誤,用戶幾乎不可能正確理解數據的意義。這本不是什麼值得公眾感到興奮的事,就像大錘不適於做截肢手術一樣,FAERS肯定不是一款足夠準確,能告訴市場投機者是否該拋出某隻股票的工具。儘管如此,就在FDA公佈了該數據庫的新界面後不久,Sarepta Therapeutics、Ionis Pharmaceuticals、Biogen和Acadia Pharmaceuticals這四家藥企的股價開始大幅下跌。

諷刺的是,令這些公司股價暴跌的根本原因,恰恰是FDA在有關藥物效果的某些重要數據上不夠透明。

這些數據記錄了病人服藥時出現的不良反應,反映了臨床研究中有哪些內容沒有公開,有些甚至能揭示關鍵藥物試驗中的學術不端行為。FDA拒絕公開這些數據,而沒有這些數據,公眾就無法獲得充分的信息來決定是否用藥。FDA的理由是,公開數據會給製藥公司造成損失。FDA拒絕公開數據的行為,清楚地表明該機構認為自己有義務保護企業的商業秘密,即便要以消費者的安全為代價。這與提升透明度完全背道而馳,而就FDA的做法而言,還可能會威脅民眾的生命安全。

被刪除的關鍵信息

FDA的任務十分艱鉅,每天都要做出關乎人們生死的決定。不管該機構有多麼優秀,有時也難免會做出一些錯誤決定,這些錯誤可能會讓美國人民陷於危險境地,甚至喪失生命。

糟糕的是,出了問題時,人們經常搞不清究竟是怎麼回事。FDA長久以來一直以暗箱操作聞名:即使是擁有傳喚權力的議員,也經常由於該機構拒絕提供一些基本信息而頭疼不已,而這些信息有助於揭示錯誤決策背後的真實情況。十年前,艾奧瓦州參議員查爾斯·格拉斯利(Charles Grassley)曾經調查過一個案子,當時FDA錯誤批准了一種危險的藥物(Ketek),他表示“FDA找了一切藉口”,拒絕提供他要求公開的文件:

“美國衛生與公共服務部和FDA均表示……他們已經回應了財政委員會對Ketek藥物的調查,因為他們已向該委員會提交了數百萬頁的文件。但他們提供的文件只是數量多,質量卻不高。”

“他們提交文件中,有數百頁標註著‘此處缺失57頁’、‘此處缺失43頁’之類的字眼……其他文件也有整頁、整段或者整句的內容被刪減,而且既沒有說明隱瞞或刪減了哪些內容,也沒有解釋這樣做的原因。實際上,對一些完全相同的文件,FDA刪減了不同的地方,他們甚至對我因為另一件事寫給他們的一封信做了刪減……”

FDA過去幾年中一個極富爭議的決定恰好就與捲入去年9月股價下跌事件的Sarepta公司有關。2016年9月,FDA決定批准Sarepta的首款藥物Eteplirsen上市。這是一種設計巧妙的藥物,可以改善某些杜氏肌營養不良症(DMD)患者的症狀——DMD是一種危害男性兒童的致命疾病。

一開始,FDA拒絕批准該藥,但FDA藥物評估與研發中心主任珍妮特·伍德科克(Janet Woodcock)推翻了FDA專家組的意見,宣佈該藥應該獲批進入市場,這一舉動非同尋常。從那時開始,Eteplirsen頭上就籠罩著一塊陰雲,眾多第三方機構,如保險公司、醫生和獨立研究人員都試圖弄清楚該藥是否真的有效。

FDA公佈了關於Eteplirsen的數千頁文件,但據我瞭解,這些公開的內容中遺漏了很多關鍵信息。這部分信息有助於確定FDA是否根據有缺陷的臨床試驗,在業界的不當影響下批准了一款完全無效的藥物。反過來說,這些信息也有助於確定Eteplirsen的安全性和療效是否遭到了不公正的懷疑。

2016年6月FDA召開聽證會,討論Eteplirsen的審批問題,眾多患者與親屬到場旁聽。

2017年5月,我根據《信息自由法》(Freedom of Information)起訴FDA,要求更充分地瞭解批准Eteplirsen的決策過程。本次訴訟旨在迫使FDA公開有關Eteplirsen的信息,還有他們是怎麼作出決定的。去年年底,FDA公佈了之前未披露過的關於Eteplirsen及其審批過程的幾千頁文件。儘管文件的數量不少,但FDA仍遠遠算不上信息透明。這些文件中的引人注目之處並非FDA予以公佈的信息,而是其拒絕公佈的信息。

FDA肯定是下定了決心,要阻止公眾知曉這些文件中被刪改部分的內容。而在Eteplirsen一事上,FDA試圖對公眾隱瞞的似乎不僅僅是該藥的副作用。

隱瞞不利指標?

新藥審批,是圍繞著關鍵臨床試驗中病人的“結局指標”展開的。結局指標就是衡量病人狀況改善的標準。對於像DMD這樣的肌肉萎縮疾病,可供選擇的標準有很多:比如病人在6分鐘內的行走距離、病人跑10米所用的時間、病人倒地後起身所用的時間等等。但關鍵在於,必須提前選擇標準,並公佈全部試驗結果,否則就存在通過“結局變更”來欺騙實驗體系的可能。隱瞞沒有得到有利結果的指標,只公佈產生有利結果的指標,就可以輕易炮製出一款看似有效、實則毫無價值的藥物。這就像看過了一副牌中的每一張,然後從中選出你想要的,肯定每次都能拿到皇家同花順。

Eteplirsen的研發人員至少監測了9種結局指標來評估病人的肌肉強度。其中至少有兩項指標被隱瞞了,在經同行評議的論文中找不到這些指標。這並不出人意料,製藥企業和研究人員一直在這樣做。令人吃驚的是,FDA充當了隱瞞試驗結果的同謀。FDA刪掉了所有涉及這兩個指標的測量結果的內容,甚至隱去了缺失指標的名字。

基本上,所有提及這兩種指標的內容都被抹掉了。表格,刪掉。Sarepta對這些指標的評估,刪掉。甚至連目錄也刪掉了。

我從其他來源得知,缺失的兩項結局指標分別是“九柱孔測試”和“最大自主等長收縮測試”(MVICT),前者測試患者將小柱插入孔內要用多長時間,後者測試患者對測試帶施加的最大拉力。儘管這些測試結果這幾年一直在Sarepta手中,但卻無處可查。我請求Sarepta的研究人員和公司本身提供這些缺失的測量結果,但都被拒絕了。儘管Sarepta的研究人員已經在去年10月一次學術會議的展示海報上“公佈”了測試結果——就在FDA回應我提起的訴訟,開始提交相關文件不久之後。(Sarepta的網站上貼出了那次會議上展示的另一張海報,但其中沒有上述兩項缺失的結局指標。)這樣看來,九柱孔測試和最大自主等長收縮測試的結果被FDA刪去的原因,很可能是它們不利於(而非有助於)Eteplirsen的審批。

“結局變更”還有另一個證據,與病人肌肉中幾種特定白細胞的數量有關,包括CD3、 CD4和CD8細胞。我們不清楚研究人員具體是怎樣考慮的,因為Sarepta公司在美國臨床試驗註冊網站上對這個“關鍵次要療效終點”的描述很模糊(終點指的是臨床試驗中,研究者選擇用來評價藥物療效的指標)。但目前我們可以肯定的是,從臨床試驗開始時的2011年7月,到實驗結束三年後的2015年7月,在這一期間“關鍵次要療效終點”不知何時就莫名奇妙地變成了行走測試;白細胞數量這個結局指標神秘失蹤了。(Eteplirsen臨床試驗的負責人和Sarepta公司均沒有回應這個指標到底是什麼、其結果究竟如何等問題。)FDA知道答案,卻不願公佈:

涉及白細胞分析的文件有大段文字遭到了刪減,被刪掉的部分應該就是分析結果。

結局變更是研究人員和製藥企業歪曲臨床試驗結果的一種手段,目的是使藥物看上去比實際更加有效和安全。FDA的職責本應是與之對立的——抵制被企業扭曲的研究,客觀評價藥物的安全性和有效性,幫助醫生為他們的病人做出最佳的選擇。然而,在Eteplirsen評審中,FDA卻倒向了藥企一方,站在了公眾利益的對立面。

學術不端是否存在

甚至對於明目張膽的欺詐行為,FDA的態度也是如此。我通過訴訟獲得的文件中,最令人震驚的是一系列電子郵件,在郵件中,FDA的審查人員認為Sarepta 公司或Eteplirsen的研究人員可能篡改過實驗圖片,其中嫌疑最大的就是所謂的“蛋白質印記”(Western blots)。

科學家使用蛋白質印跡來檢測樣品中的蛋白質種類和含量,從照片上看,它們是一堆雜亂的條紋。蛋白質印跡圖片在醫學和生物學論文中很常見,但是因為它們非常簡單,所以很容易造假,“印跡欺詐”是極其普遍的現象。

Eteplirsen的研究中也用了蛋白質印跡,這些圖像引起了一位重要的FDA審查人員的注意,“我們有理由懷疑這些數據篡改過。”他寫道。很明顯,他擔心這些圖像有誤導性,甚至可能是以不當方式篡改的結果。

究竟誰說的對?我們無從知曉。在沒有看到的原始的、未經處理的蛋白質印跡圖片,並將其與已發表的圖片進行比較之前,我們不能判斷是否存在學術不端行為。門德爾和Sarepta公司均未回應要求查看未經處理的圖片的請求。

但其他人手中也掌握著這些原始圖片,FDA手裡就有。這些圖像最初是附在電子郵件中的,但FDA沒有將它們公佈出來。這可能是一個技術問題,而不是要故意阻止公眾得到這些數據。我一直在通過我的律師進行交涉,以求FDA發佈這些圖片。但是,FDA顯然沒有向公眾說明有這樣的問題存在,相反,FDA的官員在壓力之下否認了該研究存在任何不端行為。(另一位審查人員在幾年後表示,他認為這是個“研究質量不高”的問題,而非學術不端或隱藏證據。)而且,FDA似乎還主動隱瞞了類似的數據:另一處含有原始圖片的內容也被刪掉了,可能反映數據處理方式的分析過程也被刪掉了一大部分。FDA就是不肯公佈這些數據。

為什麼FDA拒不公佈結局變更的證據,對學術不端行為的可能證據坐視不理,甚至隱瞞藥物的副作用?弄清這個原因需要層層分析,但總之會歸結為一個簡單的原則:FDA拒絕發佈這些信息,因為它們可能會損害Eteplirsen製造商Sarepta公司的利益。

FDA表示,文件中被刪減的部分是一些“從個人處獲得的商業秘密,以及商業或財務信息,是保密的”。在此案中,這意味著公佈這些信息會導致向FDA提交文件的公司“競爭力嚴重受損”。

在公佈文件之前,FDA會聽取Sarepta公司(該公司正在干預我對FDA的訴訟案)的建議,然後刪去可能有損於該公司,或因其他原因而應免於公佈的內容。可以肯定的是,Sarepta會認為,公佈某些不良反應和終點會對自己造成損害,幫助其競爭對手。(比如,Sarepta目前的立場是,公佈選用了哪些終點,就可能給競爭對手提供“無價的信息”,更不用說公佈測試結果了)。如果FDA不同意這些說法,認為Sarepta說的不對,那麼Sarepta仍得按法律要求公佈這些信息,或者至少要提出其他不予公佈的原因。但顯然,FDA認為,在這種情況下公佈這些信息的確會損害Sarepta,所以沒有駁回該公司的刪減要求。

受保護的是誰的利益?

情況基本上就是這樣了。FDA正在阻止我們獲取有關Eteplirsen的最基本的信息,刪掉了藥物的副作用、結局指標,甚至還刪去了學術不端行為的可能證據,而理由是公佈這些信息會損害Sarepta的利益。(FDA拒絕回答我提出的關於其行為的任何問題,理由是我正在和它打官司。)從這裡可以看出,相比於公眾對藥物真實信息的知情權,FDA更重視的是保護製藥公司不受損害。

這會侵蝕我們對FDA的信任,也會讓我們對其批准上市的藥物失去信心。可能在Eteplirsen的臨床試驗中並沒有真正的學術不端行為,可能我們已經知道了該藥物所有的重要副作用,甚至被刪掉的結局指標有可能表明此藥確實有效,但是FDA情願將這些基本信息視作“商業秘密”或者“機密的商業信息”,隱瞞公眾,這就意味著我們不會、也不可能知道真相到底如何。FDA的每一個決定都籠罩在一團不確定的陰霾中。

而這最終引發了去年9月底的股票暴跌。當FDA發佈新網站,讓藥物不良反應數據庫變得更方便搜索時,投資者立即開始在數據庫中搜索,結果發現了那些關於死亡和受傷的可怕報告,導致他們對某些藥物失去信心。對Sarepta公司而言,就是Eteplirsen(Sarepta公司的股價已經恢復)。儘管這些不良反應報告對於評估藥物的安全性並不是非常有用,但是每出現一點點新數據,都可以在一個極度缺乏信息的市場中引發震動。

如果FDA能夠更加謹慎地服務於公眾利益,分享關於不良反應、終點變更和可能的欺詐行為的信息,市場就不會如此依賴不良反應數據庫中那些雜亂且難以解讀的數據。如果FDA能夠做到真正透明,而不是像現在這樣,將這些信息稱為“商業秘密”或“機密的商業信息”,將其隱藏起來,那麼公眾就會更加信任FDA。

換句話說,如果FDA更關心一種藥物對製藥公司的副作用,而不是對病人的副作用,我們就不可能信任它。

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